El medicamento podría ayudar en la prevención de una compleja interacción de moléculas en las neuronas del ojo.
La extremidad de nuestro nervio óptico es típicamente el primer lugar dañado por el glaucoma. Ahora los investigadores quieren saber si el potente analgésico pentazocina puede ayudar a evitar el daño.
Su foco son las células cerebrales en forma de estrella llamadas astrocitos que normalmente alimentan y protegen las neuronas en el ojo, llamadas células ganglionares de la retina, en la coyuntura donde el nervio óptico envía información visual al cerebro para que podamos ver. El glaucoma parece cambiar la relación entre estos dos tipos de células cerebrales para que los astrocitos pasen de un modo de apoyo a un modo destructivo.
"La teoría es que en el glaucoma, a través de algún conjunto complicado de mecanismos que pueden depender de la presión intraocular, los astrocitos pueden cambiar para que se vuelvan tóxicos para las neuronas", dijo la Dra. Kathryn Bollinger, oftalmóloga, especialista en glaucoma y bióloga de células retinianas en el Departamento de Oftalmología en el Colegio Médico de Georgia (MCG por sus siglás en inglés) en la Universidad de Augusta.
Bollinger, la única beneficiaria de este año de una beca médica de mediados de carrera de la Sociedad Americana de Glaucoma, quiere prevenir la conversión y potencialmente hacer que los astrocitos sean aún más solidarios en este escenario de alta presión.
"Nuestro pensamiento sobre cómo podemos tratar mejor el glaucoma es proteger las neuronas directamente", dijo Bollinger. "Eso es lo que estamos tratando de hacer", dijo de las terapias que un día puede ser utilizada junto con las estrategias existentes que trabajan para aumentar la cantidad de líquido drenado o producido por el ojo.
Su objetivo en los astrocitos es el receptor sigma-1, o S1R, una proteína encontrada en todo el cuerpo que se cree que tiene el papel innato de proteger las neuronas. De hecho, el fallecimiento de S1R se asocia con enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer. En algunos trastornos complejos del sistema nervioso central como el Alzheimer, el Parkinson y el accidente cerebrovascular, el uso de pequeñas moléculas para activar S1R parece ayudar a proteger contra el daño neuronal clásico y la muerte que ocurre en estas enfermedades, y que Bollinger gustaría prevenir en el glaucoma. Además, los animales de investigación con S1R suprimido tienen lenta progresión, la muerte asociada a la edad de las neuronas en el ojo que es similar a lo que puede ocurrir en el glaucoma, así como la muerte de las neuronas motoras que producen síntomas como Esclerosis lateral amiotrófica.
El problema en el glaucoma parece ser que los astrocitos se vuelven demasiado reactivos y más S1R puede ser parte de la solución. Los astrocitos necesitan ser activados después de una lesión para ayudar a las neuronas a recuperarse, pero cuando se vuelven reactivas pasan de ser nutrientes a nocivos, aumentando en número, pero formando tejido cicatrizante disruptivo. También comienzan a liberar sustancias como el óxido nítrico de gas, que es tóxico en estos niveles más altos, pero protector en las inferiores, y factor de necrosis tumoral alfa, una proteína de señalización que activa la inflamación y está implicada en una amplia gama de enfermedades.
Bollinger señala que no hay evidencia de que la actividad S1R disminuya por el glaucoma, más bien es más probable que el aumento de la presión aumenta la cantidad de SIR necesaria para ser protectora. "Sabemos que si aumentamos su actividad, parece ser protectora", dijo. La pregunta es cómo.
Su modelo de investigación incluye el co-cultivo de astrocitos y células ganglionares de la retina del nervio óptico de los animales de investigación para aprender más sobre cómo interactúan en un escenario saludable. Su equipo de investigación también tomará astrocitos de ratones que no tienen S1R y les pondrá células ganglionares retinianas normales para ver cómo cambia la ecuación. A continuación, añadir el analgésico pentazocina, que activa S1R, y examinar más a fondo su impacto.
Han demostrado que la exposición de los astrocitos a las señales proinflamatorias llamadas citoquinas, que están elevadas en el glaucoma, hace que los astrocitos sean muy reactivos. Las células cerebrales experimentan cambios en su forma, empiezan a moverse más y los niveles de GFAP suben. La proteína ácida fibrilar glial, o GFAP, es expresada por astrocitos y otras células en el sistema nervioso central y pensada para ayudar a los astrocitos a mantener su forma y fuerza bajo coacción, como el aumento de la presión. Sin embargo, los altos niveles de GFAP, también asociados con lesiones cerebrales traumáticas y accidentes cerebrovasculares, parecen poner en riesgo el cerebro. Por lo tanto, añadirán otra citocina, transformando el factor de crecimiento beta 1, para que los astrocitos reaccionen y vean cómo la presencia y ausencia de pentazocina afecta la reactividad.
El equipo de investigación de la visión MCG tiene evidencia de que el tratamiento con pentazocina calma a los astrocitos, en lugar de impulsarlos a liberar factor neurotrófico derivado del cerebro, conocido por promover la supervivencia saludable de las neuronas.
Un objetivo principal del proyecto es ver si los niveles estimulantes de S1R en los astrocitos son suficientes para permitirles proteger las células ganglionares de la retina en el glaucoma. Tanto los astrocitos como las células ganglionares de la retina tienen S1R, pero su laboratorio plantea la hipótesis de que la activación sólo en los astrocitos funcionará.
Aunque no está claro qué hace, si es que hace algo, la presión del glaucoma al S1R mismo, no parece eliminarlo, lo cual es bueno, señala Bollinger.
El Dr. Vadivel Ganapathy ha demostrado que la activación directa de S1R sólo en las células ganglionares de la retina reduce el estrés celular y activa las vías naturales de supervivencia. Pero no se sabe si estimularla en astrocitos ayudará o afectará la neuroprotección. Aprender más sobre cómo interactúan los astrocitos y las células ganglionares de la retina y cómo afectan los agonistas de S1R a esa interacción proporcionará más información sobre el uso potencial de los agonistas como terapia de glaucoma, así como para otros propósitos, donde se podría administrar sistemáticamente, dijo Bollinger.
El pasado verano, la Dra. Sylvia Smith, presidenta del Departamento de Biología Celular y Anatomía de MCG, informó que la pentazocina ayuda a preservar la visión en un modelo de degeneración severa de la retina, como la degeneración macular. El estudio en la revista Proceedings de la Academia Nacional de Ciencias mostró que en un modelo animal de degeneración severa, heredada de la retina, la pentazocina permite la supervivencia de las células del cono, un tipo de célula fotorreceptor que nos da una visión detallada del color. Las enfermedades potencialmente cegadoras como la retinitis pigmentosa y la degeneración macular resultan en la pérdida de estas células fotorreceptoras en la retina que nos permiten convertir la luz en imágenes. Las células ganglionares de la retina reciben información visual de las células fotorreceptoras y la envían al cerebro a través del nervio óptico. Es la cabeza del nervio óptico, donde la retina se conecta con el nervio óptico.
El glaucoma es una causa principal de ceguera y mientras que el riesgo aumenta con la edad, incluso los bebés pueden desarrollarlo y los negros son más susceptibles a una edad temprana, según la Fundación de Investigación del Glaucoma. Una historia familiar fuerte también es un riesgo junto con la diabetes y la miopía severa. Al igual que la hipertensión arterial generalizada, el glaucoma es a menudo asintomático hasta la pérdida temprana de la visión principalmente periférica. Un estimado de 3 millones de estadounidenses lo tienen, pero sólo la mitad lo sabe, dice la Fundación de Investigación de Glaucoma.
Tanto en el glaucoma humano como en los modelos de investigación, la tasa de degeneración de los axones, o brazos de las células ganglionares de la retina que alcanzan a otras células, es paralela al aumento de la reactividad de los astrocitos. Los agonistas de S1R están en ensayos clínicos para enfermedades como la depresión y el accidente cerebrovascular, y los fármacos, como el haloperidol antipsicótico que se dirigen al receptor sigma, ya son tomados por los pacientes.
