El costo de llevar un medicamento hasta la venta fue estimado en US$ 2.600 millones por el Tufts Center for the Study of Drug Development el año pasado. Desarrollan un método para evitar despilfarrarlos.
Cuando una droga falla tarde en los ensayos clínicos es un gran revés para el lanzamiento de nuevos medicamentos. Puede costar millones, incluso miles de millones, de fondos de investigación y desarrollo. Ahora, un enfoque "adaptativo" a los ensayos clínicos y una herramienta genética para predecir el éxito están aumentando las probabilidades de elegir un ganador.
"No cumplió con el criterio de valoración primario": palabras prosaicas, pero que pueden significar que un fracaso de US$ 1.000 millones de dólares que acaba de suceder.
El costo promedio de llevar un descubrimiento científico hasta el final a un medicamento disponible en un estante es enorme, el año pasado fue estimado en US$ 2.600 millones por el Tufts Center for the Study of Drug Development.
Una razón por la que la cifra es tan alta es porque también incluye el costo del fracaso. En los últimos años se han observado fracasos de alto perfil de candidatos a fármacos que no cumplieron con el criterio de valoración primario (no funcionaron) o que sus ensayos se detuvieron debido a efectos secundarios graves.
"Es natural que algunos fármacos fallen en los ensayos clínicos; el proceso existe para asegurar que los tratamientos sean seguros y eficaces para los pacientes", dice el profesor Ian Wilkinson, Director de la Unidad de Ensayos Clínicos de Cambridge (Cambridge University of California, Cambridge Biomedical Campus). "Pero lo inesperado es el alto número de fármacos que fallan en la fase III. Se podría pensar que en esta etapa la molécula sería un candidato suficientemente bueno para superarlo", agrega.
Él explica que los fracasos en las fases I y II -cuando el medicamento se prueba para la seguridad y la dosificación en voluntarios y pacientes sanos- son inevitables. Sin embargo, un gran número de moléculas no pasan a través de la fase III, la etapa en la que la eficacia del fármaco se prueba en un gran número de pacientes antes de que la aprobación reglamentaria se da. De hecho, sólo el 10-20% de los fármacos que entran en fase I son en última instancia con licencia.
"El problema con el fracaso en la fase III es que es muy caro, un solo ensayo con medicamentos puede costar unos US$ 500 millones". Y continúa: "Hay un impacto humano para los miles de pacientes que se inscribieron en el ensayo. Para los pacientes con cáncer, a veces es su última opción de tratamiento disponible", dice Wilkinson. "Las empresas farmacéuticas tienen menos dinero para volver a invertir en I + D, y es aún más difícil financiar el desarrollo de fármacos", agregó.
Esta es la razón por la que Wilkinson, junto con un equipo de médicos, científicos y colaboradores farmacéuticos, junto con los estadísticos de la Unidad de Bioestadística del Consejo de Investigación Médica, ha estado estudiando las primeras fases de los ensayos clínicos. Su objetivo es preguntar qué se puede hacer para obtener una indicación temprana de que un medicamento potencial llegará al mercado.
"Tradicionalmente, se han organizado ensayos clínicos para probar primero la seguridad y la eficacia", explica. "Es un enfoque paso a paso cauteloso adoptado para asegurar que las compañías farmacéuticas puedan satisfacer a los reguladores que la droga es segura. Para muchos fármacos esto ha funcionado bien, pero estamos en un paisaje donde los objetivos de drogas son más desafiantes -pensemos, por ejemplo, en trastornos psiquiátricos y demencia- dejando de lado las preguntas de si un fármaco es efectivo en las etapas finales es ahora demasiado arriesgado y costoso".
En cualquier día, la CCTU (una de las unidades británicas acreditadas por el Instituto Nacional de Investigación en Salud) podría coordinar hasta 20 ensayos en varias fases para posibles tratamientos de cáncer, accidente cerebrovascular, infecciones, demencia, ataque cardíaco, etc. .
Muchos de los ensayos ahora están diseñados con lo que Wilkinson llama "valor agregado" construido en las primeras etapas para dar indicaciones de si el fármaco podría funcionar. Esto podría incluir un biomarcador que muestra que un fármaco para la cirrosis está llegando al hígado, o un fármaco para la enfermedad cardíaca que está bajando el colesterol. "Estas son lecturas, no muestran el fármaco funciona para la enfermedad, pero si los resultados son negativos, entonces no tiene sentido avanzar a etapas posteriores".
Los ensayos también se llevan a cabo de manera "adaptable". "Observamos los datos de cada persona tal como se presenta ... una vez que tenemos suficiente información para guiarnos, tomamos una decisión que podría cambiar el proceso. Es un enfoque muy diferente a la rigidez tradicional de los ensayos. Maximiza el valor de la información que un ensayo puede entregar".
En los últimos años, las compañías farmacéuticas como GSK y AstraZeneca (AZ) han defendido la necesidad de un diseño de ensayo riguroso para eliminar posibles fracasos antes en el proceso.
GSK tiene su única unidad de ensayos en el Reino Unido en el mismo edificio que la CCTU. Allí, los investigadores de GSK trabajan junto a clínicos y científicos de Cambridge en estudios de primera en el hombre. Un enfoque más específico para probar medicamentos en pacientes es un componente clave de una asociación estratégica entre GSK, la Universidad de Cambridge y el Hospital de la Universidad de Cambridge NHS Foundation Trust (CUH), que tiene la ambición a largo plazo de la entrega conjunta de nuevos medicamentos a los pacientes en los próximos cinco a diez años.
Hace unos años, AZ analizó su pipeline de drogas antes de emprender una revisión importante de su estrategia de I+D para aumentar las posibilidades de transición exitosa a la fase III y más allá. Un área de AZ identificada como crucial para el éxito es identificar una relación causal entre el objetivo y la enfermedad. Esto puede parecer obvio, pero la llamada causación errónea ha llevado a fallos tardíos a través de la industria de medicamentos. La causa habitual es confundir, cuando un factor que no causa una enfermedad se asocia con factores que aumentan el riesgo de enfermedad.
El profesor John Danesh y sus colegas del Departamento de Salud Pública y Atención Primaria han sido pioneros en una nueva forma de encontrar evidencia de causalidad antes de que un paciente esté involucrado. Llamado "aleatorización mendeliana", se asemeja a un ensayo llevado a cabo por la propia naturaleza.
"Malinterpretar la correlación como causación es un gran problema", explica el Dr. James Peters, que trabaja con Danesh. "Un aumento en un biomarcador de proteínas en pacientes con aterosclerosis podría sugerir que es importante en la enfermedad, pero no es un objetivo válido de drogas a menos que desempeñe un papel causal. La forma convencional de probar esto es bloquear la proteína con un fármaco en una clínica, lo que es costoso, consume tiempo y no siempre es ético. En los ensayos de fase III, la asignación al azar de los participantes ayuda a la media de todas las diferencias aparte de si están recibiendo el medicamento, sino que aprovechamos la aleatorización natural de las variantes genéticas que se produce durante la reproducción".
Algunas variantes genéticas pueden aumentar o disminuir ciertas proteínas que se han relacionado con una enfermedad. Si estas variantes pueden ser identificadas -mediante el análisis computacional de enormes conjuntos de datos genéticos-, los investigadores pueden comparar grupos de personas para ver si tener la variante también aumenta el riesgo de una enfermedad.
El equipo ha utilizado este método para mirar retrospectivamente por qué dos ensayos de fase III para un posible fármaco cardiovascular fracasaron. "La evidencia genética demostró que el objetivo del fármaco no era válido", dice Peters. "Habríamos aconsejado no tomar esta droga a un ensayo clínico".
Pero no se trata sólo de predecir los fracasos, el equipo de Danesh está escogiendo a los ganadores. La evidencia para el papel de una proteína inflamatoria en la aterosclerosis ha dado lugar ahora a un ensayo clínico para ver si un medicamento para la artritis puede ser reutilizado para la aterosclerosis.
Los investigadores están ayudando a los colaboradores industriales para dar prioridad a los posibles objetivos de drogas y predecir los efectos secundarios. También esperan expandir sus capacidades para probar un gran número de variantes para diferentes objetivos potenciales de manera automatizada, un enfoque de alto rendimiento para la priorización de dianas terapéuticas.
Mientras tanto, Wilkinson está planeando con anticipación para evitar un tipo diferente de limitación: la experiencia. "Hay una falta de personas capacitadas para diseñar y entregar ensayos clínicos innovadores, y esto ahora está afectando el desarrollo de fármacos", explica.
El año pasado, se lanzó una Iniciativa de Capacitación en Medicina Experimental para capacitar a los médicos sobre cómo llevar a cabo ensayos clínicos innovadores. Wilkinson es su director y es apoyado por la universidad en sociedad con CUH, el centro biomédico de la investigación de Cambridge, y AZ / MedImmune y GSK.
"Todos creemos que la tasa de fracaso de los candidatos a fármacos que pasan a través de la fase III es inaceptablemente alta", dice. "Menos de una de cada mil moléculas descubiertas en el laboratorio logran llegar a ser una droga, y queremos estar seguros de que podemos responder a la pregunta de los US$ 1.000 millones de dólares, respecto de las que es más probable que sea ganadora".
