Por primera vez, investigadores estadounidenses han editado con CRISPR Cas 9 las células inmunitarias de personas con tumores avanzados, sin efectos adversos.

Un equipo del Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania (EE UU) ha demostrado en un ensayo clínico que las células inmunitarias editadas con CRISPR Cas9 de tres pacientes con cáncer avanzado pueden persistir, prosperar y funcionar meses después de haberlas recibido. Los resultados se han publicado en el último número de la revista Science.

Aunque ninguno de los pacientes respondió a la terapia, no sufrieron efectos adversos relacionados con el tratamiento. El objetivo del estudio era demostrar que este tipo de edición de células inmunitarias es segura y duradera en humanos.

“Los resultados de este ensayo clínico de fase 1 sugieren que este enfoque de edición genética con CRISPR Cas9 es segura y factible, lo cual hasta ahora había sido incierto”, dicen los autores. “Los hallazgos representan un paso importante hacia el objetivo final de usar la edición genética para ayudar al sistema inmunitario a atacar el cáncer”, agregan.

La publicación de estos nuevos datos es la continuación de un estudio del año pasado en el que el equipo editó con éxito las células inmunitarias de estos pacientes. Los hallazgos fueron dados a conocer en la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología en Orlando.

En el nuevo estudio, los investigadores han mostrado cómo los linfocitos T –un tipo de células del sistema inmunitario que eliminan otras células que no son reconocidas como propias del organismo– extraídas de estos pacientes y editadas siguieron atacando a las células tumorales meses después de su fabricación e infusión original.

Ediciones de gran precisión

“Los nuevos datos revelan dos cosas importantes que, hasta donde sabemos, nadie había demostrado antes. En primer lugar, hemos realizado múltiples ediciones exitosas con gran precisión y observado cómo las células editadas resultantes han sobrevivido más tiempo que en estudios previos. En segundo lugar, estas células editadas han mostrado una capacidad sostenida para atacar y matar tumores", destaca Carl June, líder del equipo y autor senior del estudio.

En el trabajo, los investigadores utilizaron la edición CRISPR Cas9 para eliminar tres genes. Las dos primeras ediciones eliminaron los receptores naturales de una célula T para que pudieran ser reprogramados para expresar un receptor sintético de la célula T que permite a estas células buscar y destruir tumores. La tercera edición eliminó el PD-1, un punto de control natural que a veces impide a las células T hacer su trabajo

El análisis de los tres pacientes “ha confirmado que las células producidas contienen las tres ediciones, lo que proporciona una prueba de concepto para este enfoque. Se trata de la primera confirmación de la capacidad de CRISPR Cas9 de apuntar a múltiples genes al mismo tiempo en humanos y constata su potencial para tratar muchas enfermedades", dice June.

Una vez que los tres genes fueron eliminados, se realizó una cuarta modificación genética usando un lentivirus para insertar el receptor sintético de células T específicas del cáncer, que hace que las células T editadas apunten a un antígeno llamado NY-ESO-1. Los datos publicados anteriormente mostraban que estas células editadas sobrevivían típicamente menos de una semana, pero en el nuevo estudio han demostrado una supervivencia de hasta nueve meses en el cuerpo.

Capacidad antitumoral

Varios meses después de la infusión, los investigadores sacaron más sangre y aislaron las células editadas con CRISPR Cas9 para su estudio. Cuando las analizaron de nuevo en el laboratorio, vieron que aún eran capaces de matar tumores. “El hecho de que estas células editadas conservaran la función antitumoral durante un período de tiempo tan largo después de una sola infusión es muy alentador", subraya June.

Las células T editadas con CRISPR Cas9 utilizadas en este estudio no son activas por sí mismas y requieren la cooperación de una molécula conocida como HLA-A*02:01, que solo se expresa en un subconjunto de pacientes. Esto significa que los pacientes tuvieron que ser examinados con antelación para asegurarse de que eran compatibles con el enfoque.

Los participantes que cumplían los requisitos recibieron otras terapias clínicamente indicadas, mientras esperaban a que sus células fueran procesadas. Después, los tres pacientes recibieron las células editadas en una sola infusión tras un ciclo corto de quimioterapia. El análisis de las muestras de sangre reveló que en los tres participantes las células T editadas se arraigaron y prosperaron. Ninguno de ellos respondió a la nueva terapia, pero tampoco se produjeron efecto secundarios reseñables, insisten los investigadores.

La opinión de Doudna

En un artículo relacionado en el mismo número de Science, Jennifer Doudna –coinventora de CRISPR Cas9– escribe que "estos hallazgos proporcionan una guía para la producción segura y la administración no inmunogénica de células somáticas editadas por genes”.

Sin embarto, Doudna señala que “la gran pregunta que continúa sin respuesta en este estudio es si las células T editadas con CRISPR Cas9 resultan eficaces contra el cáncer avanzado". Y recuerda que los investigadores de la Universidad de Pensilvania han utilizado los protocolos de edición genética que estaban disponibles en 2016, en los que las células T editadas “eran probablemente menos eficaces que la tecnología de edición actual”.

Producción de células T a la carta para tratar enfermedades