Por primera vez, una combinación de dos medicamentos que actúan como dianas dirigidas mejora la supervivencia sin recaídas en pacientes con enfermedad avanzada.

En los últimos años, el melanoma –el cáncer de piel más agresivo– se ha convertido en uno de los tumores que mejores perspectivas ofrece en investigación oncológica. El conocimiento cada vez más detallado sobre los fallos que acumulan las células malignas se ha traducido en nuevas terapias.

Así se ha demostrado con dos nuevos estudios en el congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica, ESMO 2017, que se celebra hasta mañana en Madrid. Los trabajos, publicados en The New England Journal of Medicine (NEJM), mejoran los actuales tratamientos estándar en pacientes con la forma más avanzada de la enfermedad (en fase III o IV e inoperables).

Uno de los ensayos clínicos, COMBI-AD, ha demostrado que la terapia combinada con dos medicamentos –dabrafenib y trametinib– duplica el tiempo que los pacientes con melanoma en fase III y una mutación en el gen BRAF permanecen libres de enfermedad.

Dabrafenib es un inhibidor de BRAF mientras que trametinib inhibe una vía celular conocida como MEK. En total, 870 pacientes con melanoma en fase III fueron asignados para recibir esta combinación de tratamiento durante 12 meses o bien un placebo (sustancia inactiva) tras una cirugía para extirparles metástasis en los ganglios linfáticos.

Al cabo de 2,8 años de seguimiento, el tratamiento redujo el riesgo de recaídas o muerte un 53% en comparación con el placebo.

“Estos son los mejores resultados nunca vistos en el tratamiento adyuvante [después de la cirugía] del melanoma en fase III”, señala Axel Hauschild, profesor de la Universidad de Kiel (Alemania) e investigador principal del estudio.

“El interferón es la terapia aprobada para este escenario, pero solo mejora la supervivencia relativa sin recaídas un 20%”. A su juicio, estos resultados cambiarán la práctica clínica en este tipo de pacientes con melanoma de alto riesgo.

Tanto nivolumab como ipilimumab son dos fármacos inmunoterápicos, es decir, actúan inhibiendo un fallo en el sistema de control del sistema inmunitario que impide a las células defensivas reconocer y destruir el tumor.

Como comenta de manera independente Oliver Michielin, coordinador del ESMO Melanoma Faculty, “llevamos muchos años intentando desarrollar terapias adyuvantes para el melanoma [que ayuden a prevenir recaídas después de la cirugía para extirpar las metástasis]. La primera de estas revoluciones fue ipilimimumab, aunque con un perfil bastante tóxico”.

A diferencia de ipilimimumab, que es un tipo de terapia inmunológica (es decir, que refuerza el papel del sistema inmune contra las células tumorales), los dos medicamentos usados en este estudio COMBI-AD son dianas dirigidas, es decir, que actúan contra ‘fallos’ específicos de las células tumorales.

“Estos resultados suponen una nueva opción de tratamiento para los pacientes con mutación en BRAF, que representan aproximadamente la mitad de los afectados con melanoma”, recuerda Michielin. Las diferencias en el perfil de toxicidad entre la inmunoterapia o esta nueva combinación influirán en la elección de tratamiento en cada paciente.

Mejor que el estándar actual

En el segundo de los estudios, también publicado en la misma revista, se analizó un tipo de inmunoterapia (nivolumab) después de la cirugía en pacientes con melanoma en fase III y se compararon los resultados con el fármaco estándar empleado para reducir el riesgo de recaídas en pacientes en fase III/IV extirpado quirúrgicamente.

Tanto nivolumab como ipilimumab son dos fármacos inmunoterápicos, es decir, actúan inhibiendo un fallo en el sistema de control del sistema inmunitario que impide a las células defensivas reconocer y destruir el tumor.

El estudio CheckMate238 es un ensayo en fase III, randomizado y doble ciego, llevado a cabo con 906 pacientes con melanoma con un alto riesgo de recaídas. El objetivo del estudio era comparar la acción de ambos medicamentos en la supervivencia libre de progresión.

Como explican los autores, en este tipo de pacientes medir la supervivencia global es un objetivo complicado porque los pacientes suelen recibir el tratamiento alternativo en cuanto experimentan una recaída.

El ensayo fue interrumpido antes de tiempo cuando el comité que evalúa los datos observó una clara evidencia de beneficio en el grupo de nivolumab. Al cabo de 18 meses de tratamiento, la tasa de supervivencia libre de recaídas era del 66% en el grupo de nivolumab y del 52,7% con ipilimumab; mientras que el primer grupo experimentó además una menor tasa de toxicidades y de interrupción del tratamiento por efectos adversos.

El principal autor del trabajo, Jeffrey Weber, del NYU Langone Health de Nueva York (EE UU), señala que los resultados del ensayo son claramente favorables a nivolumab en estos pacientes (no solo por la reducción en las recaídas sino por el mejor perfil de toxicidad del fármaco).

Aunque ipilimumab está aprobado en EE UU para este escenario, en Europa todavía es una cuestión a debate, debido precisamente a la toxicidad mostrada por ipilimumab.