Según los últimos datos demográficos obtenidos en Estados Unidos, el cáncer de páncreas es ya la tercera causa de muerte, solo detrás del cáncer de pulmón y colon, y superando a la mortalidad causada por los cánceres de mama.

Mariano Barbacid, científico del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, ha presentado los resultados de un estudio en ratones sobre el adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP), una de las formas más agresivas y de las que más se resiste a los tratamientos actuales.

“Hemos desarrollado una nueva generación de modelos de ratón genéticamente modificados que han permitido evaluar el efecto terapéutico de dianas moleculares en los portadores de tumores avanzados e identificar posibles efectos tóxicos al eliminar o inhibir estas dianas de forma sistémica en todo el organismo”, explica Barbacid.

En la actualidad, la curación de los ADPs se limita prácticamente a aquellos casos en los que el tumor está localizado y puede ser eliminado quirúrgicamente, lo que representa menos de un 10% de los pacientes.

En la gran mayoría de los casos (>95%) la mutación iniciadora tiene lugar en el oncogén KRAS. A medida que estas lesiones progresan en malignidad se van acumulando otras mutaciones, sobre todo en genes supresores tumorales, principalmente TRP53, CDKN2A y SMAD4.

En este trabajo, financiado por la Asociación Española contra el Cáncer (AECC), se ha evaluado el potencial terapéutico de dos dianas implicadas en la señalización de las oncoproteinas KRAS. Se trata del receptor del factor de crecimiento epidérmico, EGFR por sus siglas en inglés, y la quinasa c-RAF.

Para ello se ha utilizado una nueva generación de ratones genéticamente modificados, inducidos por las mismas mutaciones responsables de la mayoría de los tumores humanos (KRAS y TP53), y que reproducen fielmente la historia natural de estos tumores.

Gracias a estos modelos ha sido posible, por primera vez, eliminar dianas terapéuticas en ratones portadores de tumores ADPs de alto grado y de forma sistémica, es decir en todo el organismo (no solo en tejido tumoral como en muchos otros estudios). Este efecto terapéutico no había sido observado previamente en ningún modelo experimental de ADP in vivo.

La eliminación de cada una de estas dianas por sí solas no produjo ningún efecto terapéutico. Sin embargo, cuando se eliminaron ambas dianas simultáneamente se pudo comprobar que un porcentaje importante de tumores ADP de alto grado, no solo dejaron de crecer –como suele suceder en la mayoría de los modelos experimentales–, sino que en unas semanas desaparecieron completamente.

Transferencia a humano no inmediata

Es importante resaltar que el proceso de transferencia de estos resultados a la clínica no va a poder ser inmediato debido a que, si bien existen muy buenos inhibidores del EGFR, no existen inhibidores capaces de bloquear la actividad de c-RAF y, por lo tanto, aún no es posible reproducir farmacológicamente los resultados experimentales obtenidos con la eliminación génica de EGFR y c- RAF.

Por último, hay que subrayar que no todos los tumores, tanto murinos como humanos, respondieron a esta terapia, un dato que pone de manifiesto la gran heterogeneidad que presentan los ADPs.

Los estudios de perfiles transcripcionales descritos en este trabajo revelaron diferencias de expresión de más de 2000 genes entre los tumores que respondieron y los que no respondieron a la terapia.

La identificación de dianas adicionales a partir de estos perfiles es sin duda un importante reto para poder incrementar el armamentarium terapéutico con el que combatir aquellos tumores de páncreas que no respondan en la clínica a la terapia combinada contra EGFR y c-RAF.

Ausencia de toxicidades significativas

El equipo de Barbacid pudo observar también que la eliminación sistémica del receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR y de c-RAF solo produjo una toxicidad menor ya observada en pacientes tratados con inhibidores del EGFR, y que consiste en una dermatitis fácilmente controlable.  

La eliminación de c-RAF no indujo ninguna toxicidad adicional. Por lo tanto, la terapia combinatoria basada en la inhibición simultánea de EGFR y c-RAF debería de ser bien tolerada por los pacientes de cáncer.

Esta terapia también dio resultados positivos en 9 de 10 modelos PDX (patient-derived xenografts) obtenidos de pacientes con cáncer de páncreas mantenidos en ratones inmunodeficientes.

Aunque el éxito de terapias experimentales en modelos PDX no es garantía de que funcione en pacientes, esta actividad se considera como un paso previo esencial para el desarrollo de ensayos clínicos.