El descubridor de las secuencias CRISPR cuenta la historia de su hallazgo que, quizá, le lleve también a conseguir un premio Nobel.
Francisco Martínez Mojica (Elche, 1963) no le teme a las condiciones extremas, lo cual es una suerte porque lleva varios días viviendo la canícula madrileña. Tras recibir la semana pasada el premio Fundación Lilly de Investigación Biomédica Preclínica, este jueves recoge el galardón de la Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biomedicina junto a las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna. No contento con ser uno de los precursores de la tecnología CRISPR, ahora trabaja en el desarrollo de una nueva generación de antimicrobianos inteligentes.
-¿Cuándo surgió el descubrimiento de los sistemas CRISPR?
-La historia comenzó entre finales de los 80 y principios de los 90, cuando trabajábamos con unos microorganismos muy peculiares: las bacterias que viven en ambientes con muchísima salinidad. Nuestro objetivo era saber cómo eran capaces de soportarlo, y para hacerlo se nos ocurrió ‘leer’ la información genética de estos amantes de la sal. Por aquel entonces era técnicamente complicado, no como ahora que es muchísimo más sencillo.
-¿Cómo fue el salto a la biología molecular?
-Al ‘leer’ el libro de instrucciones que tenemos todos los seres vivos, incluidos estos tan simples y pequeños, observamos que había unas regiones que se repetían (como una misma palabra que se repite muchas veces en un texto). Además, ocurría de forma regular, lo cual era sorprendente y nos llamó la atención.
Meses más tarde comprobamos que estas regiones estaban presentes no solamente en esos microorganismos extraños, sino que a finales de los 80 ya encontraron algo parecido en otro procariota muy distante de estos halófilos y mucho más conocido: Escherichia Coli. Eso indicaba que esa peculiaridad no era exclusiva, y por tanto, tendría que estar en muchos organismos, cumpliendo una función importante.
-Y a partir de ahí se dedicaron a averiguar cuál podría ser esa función. ¿Cuándo supieron que estaban ante algo tan grande?
-Estábamos seguros de que era importante, lo difícil fue averiguar cuál era la función biológica de estas regiones; tardamos como 10 años. En el año 93 publicamos el primero de los artículos, pero hasta 2003 no descubrimos que se trataba de un sistema de inmunidad para defenderse frente a virus. Y lo especial era que se trataba de un sistema de inmunidad con memoria, capaz de recordar y mantener un registro de infecciones. Los CRISPR, promovidos por una infección de un virus, le cogen material genético a ese virus y lo meten en el propio de la bacteria en la que se encuentran –modificando así su información genética–. Esto aumenta su posibilidad de supervivencia y, por tanto, de retransmitirlo a su descendencia. Eso supuso una revelación tremenda desde el punto de vista biológico, un reto para la teoría de la evolución basada en la selección natural.
-Entonces, ¿por qué fue rechazado por varias revistas científicas y se tardó tanto en publicar algo tan trascendental?
-La microbiología no suele tener mayor repercusión hasta que afecta a otros campos, en especial al de la medicina. Además, quizá era demasiado rompedor, demasiado novedoso. Y tampoco contábamos con una demostración experimental como la que se debe exigir, entiendo, cuando se encuentra algo tan importante. Pero fue muy frustrante que dudaran de su relevancia. Es posible que faltara un apoyo experimental o que no estuviera claro para qué podía servir, pero el valor desde el punto de vista biológico era evidente. No hace falta ser un genio para ver ciertas cosas.
-Usted le puso hasta el nombre. Se lo habrán preguntado muchas veces pero, ¿por qué CRISPR?
-No sé en qué estaría pensando [risas]. Inicialmente bauticé la familia de repeticiones con otro nombre. La primera vez que describimos sus características vimos que se trataba de repeticiones cortas regularmente espaciadas. Así que las llamamos SRSR (short regular space repeat) y me pareció una solución estupenda. Pero un año más tarde, un grupo de investigación de Holanda contactó conmigo porque habían encontrado unos genes al lado de estas repeticiones y querían darle un nombre. Como no les gustaba lo de SRSR, amenazaban con darle otro distinto aprovechando que iban a definir de nuevo la familia que nosotros habíamos descrito un año antes. Al final consensuamos renombrarlo, y de todas las opciones que les propuse, a ellos les encantó lo de CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats, repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas). No creo que a nadie se le ocurra cambiarlo ahora.
-Aunque fuera el primero, ha habido mucha gente involucrada en su desarrollo, como Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna. ¿Qué sintió cuando vio que un estudio de ciencia básica como el suyo había servido para desarrollar la técnica de edición del genoma basada en las secuencias CRISPR?
-Cuando uno hace investigación básica, sus hallazgos pueden aplicarse a los meses, años o incluso nunca. En este caso fue un avance gracias al trabajo no solamente de mi grupo de investigación, sino al de todos los que se incorporaron a partir de 2005, cuando cambió el panorama radicalmente –hasta entonces no había casi nadie al que le importaran estas repeticiones–. Ese cambio hizo que muchos grupos empezaran a analizar cuál era el mecanismo de este sistema de inmunidad. En 2012 se comprobó que lo que hacían los CRISPR era cortar ADN, y en 2013 que aquello que era una posibilidad se convirtió una realidad. Fue una satisfacción que, una vez más, la investigación básica en microbiología haya dado lugar a una herramienta para editar genomas de mamíferos. Después se ha comprobado que no solo eso, sino que lo hace muchísimo mejor que cualquier otra técnica disponible.
-El pasado febrero Estados Unidos otorgó una serie de patentes sobre la tecnología CRISPR/Cas9 al Broad Institute tras un litigio de más de un año con la Universidad de California. ¿Qué opina de esta decisión con un potencial lucrativo de unos 45.000 millones de euros (US$ 50.713 millones)?
Euro arriba, euro abajo, sí [risas]. Igual se han quedado cortos con esa estimación. Todos somos potenciales beneficiarios de esta técnica y, por lo tanto, dependerá del precio que pongan a la pastillita CRISPR. El 50% de la población tiene mutaciones genéticas que podrían desencadenar alguna enfermedad, y en principio todas ellas serían susceptibles de tratar con terapia CRISPR. Además, herpes, papiloma, sida, hepatitis B y muchísimos otros virus se podrían abordar también con esta tecnología. Y en cáncer y envejecimiento, exactamente lo mismo. Es un fallo algo raro, no hay incompatibilidad entre las dos patentes. Una reclama el uso para edición de genomas en general y el otro el uso de esta herramienta de edición en eucariotas en particular.
-Las aplicaciones de CRISPR son muchas, ¿pero cuáles son las reales en la actualidad y cuáles se esperan para el futuro?
-A día de hoy es la mejor herramienta para hacer estudios de genómica funcional: identificar y reproducir defectos genéticos responsables de enfermedades en animales de laboratorio para su estudio como modelos, ver cómo evolucionan y poner a prueba algún tratamiento. Resulta bastante difícil saber qué función cumplen todas las páginas del libro de instrucciones de un ser vivo y qué interacciones hay entre ellas. CRISPR está contribuyendo de una forma excepcional a facilitar este tipo de análisis. Lo siguiente será utilizar esta misma herramienta, que permite estudiar patologías, como un agente terapéutico para curar directamente en el paciente esos trastornos.
-De ahí los primeros ensayos clínicos en humanos que ya se están llevando a cabo en China y que está previsto que comiencen en Estados Unidos el año que viene...
-Sí, en China ya han empezado estos ensayos pioneros que van a aplicar la técnica CRISPR de forma terapéutica, y otros grupos están reclutando pacientes. En EE.UU. está previsto que empiecen pronto.
-¿Y en España?
-Algún día, entiendo que sí. Pero hay que tener en cuenta que en países como China se está invirtiendo mucho en investigación. Ellos han identificado muy bien CRISPR como una prioridad en investigación. Y ahí tienes los resultados.
-¿Qué riesgos deben considerar los científicos en este sentido?
-Como agente terapéutico en humanos hay que asegurarse de que no haya efectos colaterales. Todos los medicamentos tienen alguno, pero como CRISPR modifica la información genética, sus efectos colaterales serían permanentes. Sin embargo, aunque de vez en cuando saltan todas las alarmas, parece bastante demostrado que el número de efectos secundarios es bajo. Lo ideal es que no haya absolutamente ninguno, por supuesto, y la técnica se está depurando bastante para evitarlo.
-El mes pasado, la revista Nature Methods publicó un polémico artículo sobre cómo CRISPR podría introducir cientos de mutaciones involuntarias en el genoma…
-Ese artículo hace referencia a los resultados de un estudio anterior, publicado hace un año, donde se utilizó en exceso la herramienta. Lo asombroso es que pasara los filtros de revisores y editores. Ya se mostraba que aquello no se estaba haciendo bien y que, incluso, el análisis de datos no era el correcto. Además es sorprendente que otra revista se haga eco tiempo después con una nota en la que resulta más complicado analizar cómo se realizó el trabajo. Evidentemente, la técnica es precisa pero no perfecta. Hay que utilizarla bien porque, de lo contrario, los riesgos son muy grandes.
-¿Cómo valora la regulación existente sobre los límites éticos y riesgos para la salud?
-Debe ponerse a la altura de las circunstancias, tanto la española como la europea. Es bastante frustrante tener la posibilidad de hacer maravillas y que no se puedan llevar a cabo por restricciones legales que, solo en algunos casos, pueden estar justificadas. Hay que valorar estos aspectos, no se puede estar esperando eternamente porque la tecnología avanza muy rápido.
-El año pasado su nombre sonó dos veces como candidato a los Premios Nobel, tanto de Medicina como de Química. Pasada la vorágine, ¿se ve con posibilidades reales de conseguir el galardón?
-Ni me lo planteo. Como con todos los premios en general, uno no puede esperar a que se lo den. Así, si ocurre, lo disfrutas. Pero no puedes elucubrar sobre esto y menos cuando es un galardón del nivel del Nobel. La probabilidad es bastante más que remota.
-Sé que es complicado pero, si pudiera elegir, ¿con cuál de los dos premios se sentiría más identificado, Medicina o Química?
-Química, aunque más de uno se vaya a enfadar por esta respuesta.
-¿Echa de menos algún premio?
-De menos nunca, de más. Todos se recogen con una alegría tremenda, hacen mucha ilusión.
-Teniendo en cuanta la velocidad a la que se publica, ¿vamos a seguir hablando de CRISPR muchos años?
-Es una barbaridad, se publican alrededor de diez papers al día, así que me temo que sí [risas]. Se están identificando variantes de sistemas CRISPR. Ahora se está aprovechando principalmente CRISPR/Cas9, aunque se ha empezado a utilizar hace poco CRISPR/Cpf1 –ahora CRISPR/Cas13–. En definitiva, hay varias alternativas a lo que se está usando ahora mismo, que van a ampliar todavía más la versatilidad, funcionalidad y aplicabilidad de estos sistemas. En cualquier caso, si dejamos de hablar de CRISPR, será buenísimo. Querrá decir que se habrá descubierto algo –gracias a la investigación básica, no lo olvidemos– mejor que CRISPR. Y eso sería una noticia fenomenal.
