Investigadores han identificado un segmento genético corto que es crucial para el desarrollo del cerebro y el procesamiento de la información.

El autismo puede otorgar tanto brillantez como dificultades cognitivas, pero no está claro cómo se desarrolla cualquiera de estos escenarios en el cerebro. Ahora, un estudio realizado por investigadores de la Universidad de Toronto ha descubierto que un pequeño fragmento de gen impacta el cerebro de una manera que podría explicar una serie de casos de autismo que vienen con discapacidad mental.

Investigadores dirigidos por Benjamin Blencowe, profesor de Genética Molecular en el Centro Donnelly de Investigación Celular y Biomolecular, y Sabine Cordes, investigadora principal del Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum del Sistema de Salud Sinai (LTRI), han identificado un segmento genético corto que es crucial para el desarrollo del cerebro y el procesamiento de la información.

En un artículo en la revista 'Molecular Cell', los investigadores describen cómo una ausencia de este segmento es suficiente para inducir un comportamiento social alterado, un sello distintivo del autismo, en ratones, así como el aprendizaje y los déficits de memoria, que se ven en un subconjunto de casos de autismo.

Mejor conocido por las dificultades en la interacción social y la comunicación, se cree que el autismo surge de problemas en el cableado cerebral durante el desarrollo. Puede atacar de varias maneras: quienes lo padecen pueden tener una capacidad mental superior o necesitar atención a tiempo completo. En qué parte del espectro del autismo cae una persona depende en gran medida de su genética, pero la mayoría de los casos son idiopáticos o de origen genético desconocido.

"Es muy importante comprender los mecanismos que subyacen al autismo, especialmente en formas idiopáticas donde no está claro cuáles son las causas subyacentes --señala Thomas Gonatopoulos-Pournatzis, investigador asociado en el laboratorio de Blencowe y autor principal del estudio--. No solo hemos identificado un nuevo mecanismo que contribuye a este trastorno, sino que nuestro trabajo también puede ofrecer un desarrollo más racional de estrategias terapéuticas".

El equipo de Blencowe había descubierto previamente un vínculo entre el autismo y los segmentos genéticos cortos, conocidos como microexones, que se expresan predominantemente en el cerebro. A través de un proceso conocido como empalme alternativo, los microexones se empalman o quedan fuera de la transcripción del gen final antes de que se traduzca en una proteína.

Aunque son pequeños, los microexones pueden tener efectos dramáticos al afectar la capacidad de una proteína para unir a sus parejas según sea necesario durante el desarrollo del cerebro. Sin embargo, no está claro cómo los microexones individuales contribuyen al autismo.

El equipo se centró en un microexón específico ubicado en un gen conocido como eIF4G, que es fundamental para la síntesis de proteínas en la célula. Descubrieron que este microexón está abrumadoramente excluido de las transcripciones del gen eIF4G en los cerebros de individuos autistas.

Para probar si el microexón eIF4G es importante para la función cerebral, Gonatopoulos-Pournatzis junto con el equipo de Cordes criaron ratones que no lo tienen. Estos ratones mostraron déficits de comportamiento social, como evitar la interacción social con otros ratones, estableciendo un vínculo entre el microexón eIFG4 y los comportamientos de tipo autista.

La sorpresa llegó cuando los investigadores descubrieron que estos ratones también tuvieron un mal resultado en una prueba de aprendizaje y memoria, que mide la capacidad de los animales para asociar un entorno con un estímulo.

"No podríamos haber imaginado que un solo microexón tendría un impacto tan importante no solo en el comportamiento social sino también en el aprendizaje y la memoria", admite Gonatopoulos-Pournatzis.

Un análisis posterior reveló que el microexón codifica una parte de eIF4G que le permite asociarse con la proteína de retraso mental X frágil, o FMRP, que falta en las personas afectadas con el síndrome X frágil, un tipo de discapacidad intelectual. Alrededor de un tercio de las personas con Fragile X tienen características de autismo, pero el vínculo entre los dos seguía sin estar claro, hasta ahora.

Los investigadores también encontraron que eIF4G y FMRP se asocian en un complejo que actúa como un freno para detener la síntesis de proteínas hasta que surja una nueva experiencia, ya que la actividad neuronal elimina la ruptura.

"Es importante controlar las respuestas cerebrales a la experiencia --advierte Gonatopoulos-Pournatzis--. Este freno en la síntesis de proteínas se elimina con la experiencia y creemos que permite la formación de nuevos recuerdos".

Sin el microexón, sin embargo, este freno se debilita y lo que sigue es una mayor producción de proteínas. Las proteínas recién hechas, identificadas en experimentos realizados con Anne-Claude Gingras, investigadora principal de LTRI, forman canales iónicos, receptores y otras moléculas de señalización necesarias para construir sinapsis y para que funcionen correctamente.

Pero hacer demasiadas de estas proteínas no es algo bueno porque esto conduce a la interrupción del tipo de ondas cerebrales involucradas en la plasticidad sináptica y la formación de la memoria, como lo revelan las grabaciones de electrodos de cortes cerebrales de ratones, en experimentos realizados con los equipos de Graham Collingridge, investigador principal de LTRI, y Melanie Woodin, profesora de biología celular y de sistemas en la Universidad de Toronto.

Además, se produce un exceso de tipos similares de proteínas en ausencia de FMRP, lo que sugiere un mecanismo molecular común para la X frágil y el autismo idiopático.

Los investigadores creen que sus hallazgos podrían ayudar a explicar una proporción sustancial de los casos de autismo para los cuales no se conocen otras pistas genéticas y también abren la puerta al desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos. Una posibilidad es aumentar el empalme del microexón eIF4G en individuos afectados usando moléculas pequeñas como una forma de mejorar sus déficits sociales y cognitivos, apunta Blencowe.