La colitis ulcerosa es una afección inflamatoria en la que el sistema inmunitario ataca el tejido en el recto o el colon

Una nueva investigación realizada por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford ha vinculado la colitis ulcerosa a la ausencia de un microbio que produce metabolitos que ayudan a mantener sano el intestino, según publican en la revista 'Cell Host & Microbe'.

"Este estudio nos ayuda a comprender mejor la enfermedad --destaca Aida Habtezion, profesora asociada de Gastroenterología y Hepatología--. Esperamos que también conduzca a que podamos tratarlo con un metabolito producido naturalmente que ya está presente en grandes cantidades en un intestino sano".

Cuando los investigadores compararon dos grupos de pacientes, un grupo con colitis ulcerosa, el otro grupo con una enfermedad no inflamatoria rara, que se habían sometido a un procedimiento quirúrgico correctivo idéntico, descubrieron que una familia particular de bacterias se había agotado en pacientes con colitis ulcerosa. Estos pacientes también eran deficientes en un conjunto de sustancias antiinflamatorias que producen las bacterias, informan los científicos.

Los descubrimientos aumentan la posibilidad de que suplementar a los pacientes de colitis ulcerosa con esos metabolitos ausentes, o tal vez algún día restaurar las bacterias intestinales que los producen, podría tratar eficazmente la inflamación intestinal en estos pacientes y quizás en aquellos con una afección relacionada llamada enfermedad de Crohn, aventura Habtezion.

Stanford está llevando a cabo un ensayo clínico para determinar si esos metabolitos, llamados ácidos biliares secundarios, son efectivos para tratar la enfermedad. Sinha es la investigadora principal del juicio y Habtezion es la investigadora co-principal.

La colitis ulcerosa es una afección inflamatoria en la que el sistema inmunitario ataca el tejido en el recto o el colon. Los pacientes pueden sufrir sangrado abundante, diarrea, pérdida de peso y, si el colon se perfora lo suficiente, sepsis potencialmente mortal.

No existe una cura conocida. Si bien los medicamentos inmunosupresores pueden mantener a raya la colitis ulcerosa, ponen a los pacientes en mayor riesgo de cáncer e infección. Además, no todos los pacientes responden, e incluso cuando un fármaco inmunosupresor funciona inicialmente, su efectividad puede desvanecerse con el tiempo.

Aproximadamente uno de cada cinco pacientes de colitis ulcerosa progresa hasta el punto donde requieren colectomía total, la extirpación quirúrgica del colon y el recto, seguido de la reposición del extremo inferior del intestino delgado para formar una bolsa en forma de J que sirve como un recto.

Estos "pacientes con bolsa" pueden llevar vidas bastante normales. Sin embargo, hasta la mitad desarrollará pouchitis o reservoritis, un retorno de la inflamación y los síntomas que experimentaron en su condición inicial.

El nuevo estudio comenzó con una observación clínica. "Los pacientes con una rara condición genética llamada poliposis adenomatosa familiar (PAF), tienen un riesgo extremadamente alto de cáncer de colon --explica Habtezion--. Para evitar esto, se someten exactamente al mismo procedimiento quirúrgico que los pacientes con colitis ulcerosa refractaria".

Sin embargo, los pacientes con bolsa de PAF rara vez experimentan los ataques inflamatorios en el tracto digestivo inferior restante que los pacientes con colitis ulcerosa con bolsa hacen, añade.

Y los científicos de Stanford decidieron averiguar por qué. Su primera pista radica en una gran diferencia en los niveles de un grupo de sustancias llamadas ácidos biliares secundarios en los intestinos de siete pacientes con PAF en comparación con 17 pacientes con colitis ulcerosa que se habían sometido a la cirugía de bolsa. Los investigadores midieron estos niveles de metabolitos examinando las muestras de heces de los participantes.

Los ácidos biliares primarios se producen en el hígado, se almacenan en la vesícula biliar y se liberan en el tracto digestivo para ayudar a emulsionar las grasas. La gran mayoría de los ácidos biliares primarios secretados se absorben en el intestino, donde las bacterias residentes realizan una serie de operaciones enzimáticas para convertirlos en ácidos biliares secundarios.

Investigaciones previas han sugerido, sin mucha elaboración o seguimiento, que los ácidos biliares secundarios se agotan en pacientes con colitis ulcerosa y en aquellos con una afección relacionada, la enfermedad de Crohn, en la que puede ocurrir inflamación destructora de tejidos tanto en el colon como en el intestino delgado.

Los investigadores confirmaron que los niveles de los dos ácidos biliares secundarios más prominentes, el ácido desoxicólico y el ácido litocólico, fueron mucho más bajos en las muestras de heces tomadas de los pacientes con bolsa de colitis ulcerosa que de los pacientes con bolsa FAP. Claramente, el procedimiento quirúrgico no había causado el agotamiento.

DISMINUCIÓN DE LA DIVERSIDAD MICROBIANA

Estos hallazgos se reflejaron en la observación de los científicos de que la diversidad microbiana en las muestras de pacientes con bolsa de colitis ulcerosa disminuyó. Además, los investigadores mostraron que una sola familia bacteriana -'Ruminococcaceae'- estaba marcadamente subrepresentada en pacientes con bolsa de colitis ulcerosa en comparación con pacientes con bolsa de PAF.

Un análisis genómico de todas las bacterias intestinales de los participantes mostró que los genes para fabricar enzimas que convierten los ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios también estaban poco representados. Las 'Ruminococcaceae', pero pocas otras bacterias intestinales mas, llevan esos genes.

"Todas las personas sanas tienen 'Ruminococcaceae' en su intestino --señala Habtezion--. Pero en los pacientes con bolsa de CU, los miembros de esta familia se agotaron significativamente".

La incubación de ácidos biliares primarios con muestras de heces de pacientes con bolsa de FAP, pero no de pacientes con bolsa de colitis ulcerosa, provocó la conversión efectiva de esas sustancias en ácidos biliares secundarios.

En tres modelos diferentes de colitis en ratones, la suplementación con ácido litocólico y ácido desoxicólico redujo la infiltración por las células inmunes inflamatorias y los niveles de varias proteínas y productos químicos de señalización inflamatoria en los intestinos de los ratones, mostraron los investigadores. Los suplementos también mitigaron los síntomas clásicos de colitis en los ratones, como la pérdida de peso o signos de patología del colon.

Los tres modelos de ratones se consideran representativos no solo de la colitis ulcerosa sino también de la enfermedad inflamatoria intestinal en general, una categoría que también incluye la enfermedad de Crohn. Por lo tanto, los hallazgos también pueden aplicarse a los pacientes con enfermedad de Crohn, señala Habtezion.

En un ensayo de fase 2 en curso en Stanford, los investigadores colegas están estudiando los efectos antiinflamatorios, en pacientes con bolsa de colitis ulcerosa de 18 a 70 años, de suplementos orales con ácido ursodesoxicólico, un ácido biliar secundario que se produce de forma natural. aprobado por la Food and Drug Administration para el tratamiento de la esclerosis biliar primaria y para el tratamiento de los cálculos biliares.