Científicos españoles han descrito un nuevo biomarcador en la enfermedad de Alzheimer de origen desconocido, la proteína STIM1, gracias a la técnica CRISPR / Cas9.

nvestigadores del Instituto Universitario de Biomarcadores de Patologías Moleculares (IBPM) de la Universidad de Extremadura (UEx) han hallado un nuevo biomarcador en la enfermedad de Alzhéimer de origen esporádico, la proteína STIM1. Su implicación en el deterioro neuronal ha sido comprobada gracias a la técnica CRISPR-Cas9.

El objetivo es desarrollar un modelo para estudiar esta patología de origen esporádico, es decir, que no se debe a una mutación genética hereditaria. Mientras que el tipo de Alzhéimer familiar o hereditario es responsable de alrededor del 5% de casos, se cree que en un 95% tiene un origen desconocido. 

“En el Alzhéimer de origen familiar ya existen modelos animales, puesto que conocemos qué genes están ligados a esta enfermedad. Sin embargo, en la de origen desconocido no hay hasta la fecha modelos que nos permitan estudiar el desarrollo de la patología”, ha explicado Francisco Javier Martín-Romero, uno de los autores del estudio.

Los investigadores extremeños han analizado en cultivo muestras de tejido de cerebro dañado de una región del hipocampo llamada frontal medio, que es donde se observan inicialmente las alteraciones provocadas por el Alzhéimer. Estas muestras clínicas las han analizado y comparado con tejido sano de pacientes con la misma edad.

Como resultado de este estudio comparativo, los científicos han hallado una deficiencia de la proteína STIM1 en tejidos cerebrales de pacientes con la enfermedad. “Llevamos trabajando 10 años con esta proteína, pero no esperábamos estos resultados en el Alzhéimer esporádico”, ha matizado Martín-Romero.

El siguiente paso ha sido observar la implicación de esta proteína STIM1 en la neurodegeneración de la célula neuronal, y lo han realizado mediante el sistema de edición genética CRISPR, conocido como el corta y pega genético.

Los investigadores han aplicado una estrategia para eliminar la expresión del gen STIM1 en la línea celular de neuroblastoma SH-SY5Y por la edición del genoma a través de CRISPR-Cas9, mediante un modelo in vitro para examinar el fenotipo de las células neuronales deficientes en STIM1. 

“En este caso, CRISPR silencia el gen que permite la expresión de la proteína STIM1 en la neurona. Así, hemos podido simular lo que ocurre en la neurona sin esa proteína y hemos observado alteraciones muy similares a lo que sucede en los tejidos con Alzhéimer”, ha subrayado el investigador.

Hasta ahora no se conocían los efectos de la deficiencia de esta proteína crítica en el tipo esporádico, por lo que esta investigación aporta un nuevo biomarcador de la enfermedad, es decir, un indicador del estadio del proceso neurodegenerativo. 

Novedad en el tratamiento

Una de las alteraciones observadas, debido a la deficiencia de STIM1, se produce en el transporte de iones de calcio a través de la membrana plasmática de las neuronas. “Este calcio es necesario para que la célula desarrolle todas sus funciones, y una alteración en este proceso afecta a toda la fisiología de la célula provocando finalmente su muerte. La célula no es capaz de frenar el transporte de calcio, que se encuentra desregulado y fuera de control”, ha señalado Martín-Romero.

El investigador destaca que este transporte se produce a través de unos canales de calcio operados con voltaje. Canales que se pueden bloquear con fármacos basados en dihidropiridina, una molécula bloqueadora de los canales de calcio tipo L, sensibles al voltaje. En este sentido, el equipo de investigadores ha sido capaz de frenar in vitro la muerte celular con fármacos basados en dihidropiridina debido a su acción bloqueadora, lo que supone una novedad importante en el tratamiento del Alzhéimer.

El siguiente paso es trabajar con células madre pluripotentes y diferenciarlas en neuronas, primero de ratones y luego humanas, de manera que se pueda desarrollar un modelo. Esto permitirá describir cómo la ausencia de estímulo o disminución de la proteína STIM1 condiciona el envejecimiento celular en el Alzhéimer esporádico.