La investigación abre la puerta para nuevas terapias que se centren en el microbioma para tratar las malformaciones cavernosas cerebrales.
Un estudio en ratones y humanos sugiere que las bacterias en el intestino pueden influir en la estructura de los vasos sanguíneos del cerebro, y pueden ser responsables de producir malformaciones que pueden conducir a un accidente cerebrovascular o epilepsia. La investigación, publicada en Nature, se suma a un cuadro emergente que conecta microbios intestinales y trastornos del sistema nervioso. El estudio fue financiado por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS por sus siglas en inglés), una parte de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.
Las malformaciones cavernosas cerebrales (CCMs por sus siglas en inglés) son agrupaciones de vasos sanguíneos dilatados de pared delgada que pueden provocar convulsiones o derrames cerebrales cuando la sangre se filtra en el tejido cerebral circundante. Un equipo de científicos de la Universidad de Pensilvania investigó los mecanismos que causan que las lesiones de CCM se formen en ratones genéticamente modificados y descubrieron un enlace inesperado con las bacterias en el intestino. Cuando se eliminaron las bacterias, el número de lesiones disminuyó considerablemente.
"Este estudio es emocionante porque muestra que los cambios dentro del cuerpo pueden afectar la progresión de un trastorno causado por una mutación genética", dijo Jim I. Koenig, director del programa en NINDS.
Los investigadores estaban estudiando un modelo de ratón bien establecido que forma un número significativo de CCMs después de la inyección de un fármaco para inducir la deleción de genes. Sin embargo, cuando los animales fueron reubicados a una nueva instalación, la frecuencia de formación de lesiones disminuyó a casi cero.
"Fue un misterio completo, de repente, nuestro modelo de ratón normalmente confiable ya no estaba formando las lesiones que esperábamos", dijo Mark L. Kahn, profesor de medicina de la Universidad de Pensilvania, y autor principal del estudio. "Lo interesante es que esta variabilidad en la formación de lesiones también se observa en los seres humanos, donde los pacientes con la misma mutación genética a menudo tienen cursos de enfermedad dramáticamente diferentes".
Mientras investigaba la causa de esta súbita variabilidad, Alan Tang, un estudiante de posgrado en el laboratorio del Dr. Kahn, notó que los pocos ratones que continuaban formando lesiones habían desarrollado abscesos bacterianos en sus abdómenes infectados que probablemente surgieron debido a las inyecciones de drogas abdominales. Los abscesos contenían bacterias Gram-negativas, y cuando infecciones bacterianas similares fueron inducidas deliberadamente en los animales del modelo CCM, aproximadamente la mitad de ellos desarrollaron CCMs significativos.
"Los ratones que formaron CCMs también tenían abscesos en sus bazos, lo que significaba que las bacterias habían entrado en el torrente sanguíneo desde el sitio del absceso inicial", dijo Tang. "Esto sugiere una conexión entre la propagación de un tipo específico de bacterias a través del torrente sanguíneo y la formación de estas lesiones vasculares en el cerebro".
La cuestión sigue siendo cómo las bacterias en la sangre podrían influir en el comportamiento de los vasos sanguíneos en el cerebro. Las bacterias Gram-negativas producen moléculas llamadas lipopolisacáridos (LPS) que son potentes activadores de la señalización inmune innata. Cuando los ratones recibieron inyecciones de LPS solo, formaron numerosos MCP grandes, similares a los producidos por la infección bacteriana. Por el contrario, cuando el receptor de LPS, TLR4, se eliminó genéticamente de estos ratones ya no formaban lesiones de CCM. Los investigadores también encontraron que, en los seres humanos, las mutaciones genéticas que causan un aumento en la expresión de TLR4 se asociaron con un mayor riesgo de formar CCMs.
"Sabíamos que la formación de lesiones podría ser impulsada por bacterias Gram-negativas en el cuerpo a través de señalización LPS", dijo Kahn. "Nuestra siguiente pregunta era si podíamos prevenir lesiones cambiando las bacterias en el cuerpo", agregó.
Los investigadores exploraron los cambios en las bacterias del cuerpo (microbioma) de dos maneras. Primero, los ratones con CCM recién nacidos se criaron en una vivienda normal o bajo condiciones libres de gérmenes. En segundo lugar, a estos ratones se les dio un curso de antibióticos para "reajustar" su microbioma. Tanto en las condiciones libres de gérmenes como en el curso de los antibióticos, el número de lesiones se redujo significativamente, lo que indica que tanto la cantidad como la calidad del microbioma intestinal pueden afectar la formación de CCM. Finalmente, un fármaco que bloquea específicamente TLR4 también produjo una disminución significativa en la formación de lesiones. Este fármaco ha sido probado en ensayos clínicos para el tratamiento de la sepsis, y estos hallazgos sugieren un potencial terapéutico para el fármaco en el tratamiento de los CCM, aunque aún queda mucho por hacer.
"Estos resultados son especialmente emocionantes porque muestran que podemos tomar hallazgos en el ratón y posiblemente aplicarlos en la población de pacientes humanos", dijo Koenig. "El fármaco utilizado para bloquear TLR4 ya ha sido probado en pacientes para otras condiciones, y puede mostrar potencial terapéutico en el tratamiento de los CCM, aunque aún queda mucho por hacer".
Kahn y sus colegas planean continuar estudiando la relación entre el microbioma y la formación de CCM, particularmente en lo que se refiere a las enfermedades humanas. Aunque se han identificado mutaciones genéticas específicas en los seres humanos que pueden causar la formación de CCM, el tamaño y el número varían ampliamente entre los pacientes con las mismas mutaciones. El siguiente grupo pretende probar la hipótesis de que las diferencias en los microbiomas de los pacientes podrían explicar esta variabilidad en el número de lesiones.
