Contra lo que se creía, el material genético heredado puede activarse diferencialmente en grupos de células u órganos, optando por un gen defectuoso teniendo la posibilidad de activar uno sano.

University of Utah Health Sciences. La mayoría de los niños dicen que aman a su mamá y papá por igual, pero hay momentos en que incluso el más generoso o ecuánime prefiere a uno de los padres sobre el otro. Pues bien, lo mismo puede decirse de cómo las células del cuerpo tratan nuestras instrucciones de ADN, el material genético que nos construye y define. Se ha pensado durante mucho tiempo que cada copia -una heredada de mamá y otra de papá- era tratada de la misma manera.

Para sorpresa de todos, no es así.

Un nuevo estudio de científicos de la Utah School of Medicine, en la universidad del mismo nombre, muestra que no es raro que las células en el cerebro para activar una de las dos copias heredadas preferentemente sobre la otra. El hallazgo rompe una presuposición básica de la genética clásica y sugiere nuevas formas en que las mutaciones genéticas pueden causar trastornos cerebrales.

Sucede que, en al menos una región del cerebro de un ratón recién nacido,  la desigualdad parece ser la norma. Aproximadamente el 85%  de los genes del núcleo del rafe dorsal, conocidos por secretar la serotonina química que controla el estado de ánimo, activan diferencialmente sus copias genéticas maternas y paternas. Diez días más tarde, ya en el cerebro juvenil, el paisaje cambia, con ambas copias activadas por igual para todos, menos el 10%  de los genes.

Más que una rareza del cerebro, la disparidad también tiene lugar en otros sitios en el cuerpo, incluyendo el hígado y los músculos. ¿Pero nos será esto cosa sólo de ratones?  No, también ocurre en los seres humanos.

"Generalmente pensamos en los rasgos en términos de una persona entera o de un animal entero. Lo que ahora estamos encontrando que cuando miramos al nivel de las células, la genética es mucho más complicada de lo que pensábamos", dice Christopher Gregg, Profesor asistente de neurobiología y anatomía, y autor principal del estudio que publica en línea en Neuron el 23 de febrero. "Este nuevo cuadro puede ayudarnos a entender los trastornos cerebrales", continúa.

Entre los genes regulados de esta manera poco ortodoxa están los factores de riesgo para la enfermedad mental. En los seres humanos, un gen llamado DEAF1, implicado en el autismo y la discapacidad intelectual, muestra la expresión preferencial de una copia de un gen en múltiples regiones del cerebro. Un estudio más completo en primates, que actúa como un proxy o referencia para los seres humanos, indica que lo mismo es cierto para muchos otros genes, incluyendo algunos relacionados con la enfermedad de Huntington, esquizofrenia, trastorno de déficit de atención y trastorno bipolar.

Lo que el desequilibrio genético podría significar para nuestra salud queda por determinar, pero los resultados preliminares sugieren que podría dar forma a las vulnerabilidades de la enfermedad, explica Gregg. Normalmente, tener dos copias de un gen actúa como un dique protector en caso de que uno de ambos sea defectuoso. Es por ello que,  activar una copia genética que se muta y silenciar la copia saludable -incluso temporalment e- podría ser lo suficientemente disruptivo como para causar problemas en células específicas.

Apoyando la idea, el laboratorio de Gregg encontró que algunas células cerebrales en ratones transgénicos activan preferentemente copias de genes mutadas sobre las sanas. "Generalmente se ha asumido que hay correlación entre ambas copias de un gen", dice Elliott Ferris, un informático que co-lideró el estudio con el estudiante de posgrado Wei-Chao Huang. En cambio, encontraron algo inesperado: "Desarrollamos métodos novedosos para la minería de grandes datos, y descubrimos algo nuevo", explica Huang.

Los investigadores analizaron miles de genes en su estudio, cuantificando los niveles relativos de activación para cada copia génica materna y paterna y descubrieron que la expresión de los dos es diferente para muchos genes. Sorprendidos por lo que vieron, desarrollaron métodos estadísticos para comprobar rigurosamente su validez y determinaron que no se debían a problemas técnicos ni a “ruidos” genéticos. Siguiendo sus hallazgos, examinaron un subconjunto de genes más de cerca, visualizaron directamente los desequilibrios entre las copias de genes a nivel celular en el ratón y en el cerebro humano.

Los resultados de Gregg y sus colegas se basan en investigaciones previas, expandiéndose en escenarios en los que los genes juegan favoritos. Los genes “impresos” y los genes ligados al cromosoma X son categorías de genes específicos que activan diferencialmente sus copias genéticas maternas y paternas. Los estudios en células cultivadas también habían determinado que algunos genes varían la copia que expresan. Sin embargo, los resultados de este estudio sugieren que silenciar una copia de un gen puede ser una forma en la que las células ajustan su programa genético en momentos específicos durante el ciclo de vida del animal o en lugares discretos.

"Nuestros nuevos hallazgos revelan un nuevo paisaje de diversos efectos que moldean la expresión de copias genéticas maternas y paternas en el cerebro según la edad, la región del cerebro y el tipo de tejido", explica Gregg. "La implicación es una nueva visión de la genética, una que comienza casi ya mismo".