El fármaco es capaz de eliminar el proceso de autofagia por el cual los tumores pueden volverse resistentes a los tratamientos para curar el cáncer.

EurekAlert. Después de que su cáncer cerebral se convirtió en resistente a la quimioterapia y luego a los tratamientos dirigidos, los médicos de Lisa Rosendahl, de 26 años, le dieron sólo unos meses para vivir. Ahora un artículo publicado el 17 de enero en la revista eLife describe una nueva combinación de fármacos que ha estabilizado la enfermedad de Rosendahl y ha aumentado tanto la cantidad como la calidad de su vida: añadir el fármaco contra la malaria cloroquina a su tratamiento detuvo un proceso esencial que las células de Rosendahl habían estado usando para resistir la terapia, re-sensibilizando su cáncer al tratamiento dirigido que había dejado de funcionar. Junto con Rosendahl, otros dos pacientes con cáncer de cerebro fueron tratados con la combinación y ambos mostraron una mejora similar y dramática.

"Cuando tenía 21 años, encontraron una gran masa en mi cerebro y la hice biopsiar de inmediato. Lo probaron para detectar cáncer y resultó positivo", dice Lisa.

"Lisa es una joven adulta con una voluntad muy fuerte para vivir, pero fue un glioblastoma agresivo de alto riesgo y cuando empezamos este trabajo, ya lo había intentado todo. Para esa población, las tasas de supervivencia son sombrías. Milagrosamente, ella tuvo una respuesta a esta combinación cuatro semanas más tarde, podía ponerse de pie y había mejorado el uso de sus brazos, piernas y manos ", dice el primer autor del paper Jean Mulcahy-Levy, MD, investigadora en el Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado y oncóloga pediátrica en el Children's Hospital de Colorado.

La ciencia detrás del uso innovador de esta droga de la malaria, la cloroquina, fue en gran parte construida en el laboratorio de Andrew Thorburn, PhD, subdirector del CU Cancer Center, donde Mulcahy-Levy trabajó como becaria postdoctoral, comenzando en 2009. El laboratorio de Thorburn estudia un proceso celular llamado autofagia. Del griego "comerse a uno mismo", la autofagia es un proceso de reciclaje celular en el que los organelos celulares llamados autofagosomas encapsulan material extra o peligroso y lo transportan a los lisosomas de la célula para su eliminación. De hecho, la primera descripción de la autofagia ganó el Premio Nobel 2016 en Medicina o Fisiología por su descubridor, Yoshinori Ohsumi.

Como desarmar un kit Lego, la autofagia descompone los componentes celulares innecesarios en bloques de construcción de energía o proteínas para usarlos en tiempos de supervivencia de poca energía o mantenerse a salvo de venenos y patógenos (entre otros usos). Desafortunadamente, algunos cánceres utilizan la autofagia para mantenerse a salvo de los tratamientos.

"Mis estudios iniciales de laboratorio fueron un poco decepcionantes, no parecía que hubiese mucho efecto de la inhibición de la autofagia en los tumores cerebrales pediátricos, pero luego descubrimos que no había ningún efecto a través del tablero, había subconjuntos de tumores en los que la inhibición era altamente eficaz ", dice Mulcahy-Levy.

El trabajo de Mulcahy-Levy con Thorburn (entre otros), mostró que los cánceres con mutaciones en el gen BRAF, y específicamente aquellos con una mutación llamada BRAFV600E, eran especialmente dependientes de la autofagia. Además del melanoma, en el que se describió esta mutación, los glioblastomas epitelióides son especialmente propensos a portar la mutación BRAFV600E.

Con este nuevo entendimiento, Mulcahy-Levy se convirtió en un vínculo esencial entre el laboratorio de ciencia básica de Thorburn y la práctica clínica del oncólogo Nicholas Foreman, investigador del Centro de Cáncer de la Universidad de California y creador de la neuro-oncología pediátrica del Children's Hospital de Colorado, al cuidado de Lisa.

Después de muchas cirugías, tratamientos de radiación y quimioterapia, Lisa había iniciado el medicamento vermurafenib, que originalmente fue desarrollado para tratar el melanoma BRAF + y ahora se está probando en tumores cerebrales pediátricos. La experiencia de Lisa en el fármaco fue típica de pacientes con cáncer BRAF + que son tratados con inhibidores BRAF como vemurafenib, después de un período de control, el cáncer desarrolla mecanismos genéticos adicionales para impulsar su crecimiento y supervivencia y es capaz de progresar más allá del fármaco inicial.

En ese momento, una estrategia prometedora es predecir y/o probar nuevas dependencias genéticas y luego tratar cualquier nueva dependencia con otra terapia dirigida. Por ejemplo, muchos cánceres BRAF + tratados con inhibidores BRAF desarrollan cambios en KRAS, NRAS, EGFR o PTEN que impulsan su resistencia, y existen tratamientos dirigidos a muchas de estas "vías de escape". Sin embargo, algunos cánceres desarrollan múltiples mecanismos de resistencia y otros evolucionan tan rápidamente que puede ser difícil mantenerse por delante de estos cambios con el tratamiento correcto, el siguiente objetivo.

"Es como la historia del muchacho que pone su dedo en la represa", dice Mulcahy-Levy. "Eventualmente, simplemente no puedes tapar todos los agujeros".

En lugar de este “golpea al topo” genético, el grupo optó por explorar los mecanismos celulares fuera de lo que puede ser una secuencia interminable de nuevas mutaciones.

"La experiencia clínica y preclínica muestra invariablemente que las células tumorales evolucionan rápidamente en torno a la inhibición de las vías de la quinasa mutada como la vía BRAF objetivo aquí", escribe el documento. "Sin embargo, basándonos en nuestros resultados, la hipótesis de que mediante la orientación de un proceso celular totalmente diferente, es decir, autofagia, de la que estas mismas células tumorales dependen, puede ser viable superar dicha resistencia y, por tanto, restablecer el control eficaz del tumor".

En otras palabras, sabiendo que el tumor de Lisa Rosendahl era positivo para la mutación BRAFV600E, y que esto marcaba que el tumor era especialmente dependiente de la autofagia -y también sabiendo que las opciones tradicionales e incluso los ensayos clínicos eran inexistentes- el grupo trabajó con Rosendahl y su padre, Greg, para añadir el fármaco inhibidor de la autofagia cloroquina a su tratamiento.

"En septiembre de 2015, los anteriores medicamentos dirigidos no funcionaban más", dice Greg Rosendahl. "Los médicos dieron a Lisa menos de 12 meses de vida, llevamos a todos nuestros primos a Alaska para un viaje final, y luego tuvieron esta nueva combinación, incluyendo la cloroquina".

Vemurafenib había empujado inicialmente el cáncer de Lisa pasado el punto de inflexión de la supervivencia. Luego, el cáncer había aprendido a usar la autofagia para retroceder del borde. Ahora con la autofagia bajada por la cloroquina, el vemurafenib comenzó a trabajar de nuevo.

"Mi cáncer se hizo más pequeño, lo cual es increíble para mí", dice Lisa.

"Hemos tratado a tres pacientes con la combinación y los tres han tenido un beneficio clínico. Es realmente emocionante, a veces no ve ese tipo de respuesta con un tratamiento experimental. Además de Lisa, otro paciente estaba en la combinación de dos y está en la universidad, sobresaliendo, y convirtiéndose en un adulto joven maravilloso, que no habría sucedido si no la hubiéramos puesto en esta combinación, "Mulcahy-Levy dice.

Lisa recientemente compró una silla de ruedas nueva para pasar más tiempo en el centro comercial. Ella también solicitó una calcomanía de handicap para hacer más fácil para ella visitar un parque cercano con camiones de alimentos. "Ella quiere salir y hacer más, y sigue teniendo lo que siente es una buena calidad de vida", dice Mulcahy-Levy.

La investigación que acompaña a estos resultados en pacientes implica que la adición de la inhibición de la autofagia a los tratamientos dirigidos pueden tener beneficios más allá del glioblastoma y más allá de los cánceres BRAF +. Debido a que la cloroquina ya se ha ganado la aprobación de la FDA como un tratamiento seguro y eficaz (y barato) para el paludismo, el documento señala que debería ser posible "probar rápidamente" la eficacia de la adición de inhibición de autofágia a una muestra más grande de BRAF + glioblastoma y otros cerebros tumorales, y también posiblemente expandir este tratamiento a otras mutaciones y sitios probables de la enfermedad.

Como muestran los primeros estudios de Mulcahy-Levy, muchos cánceres no dependen de la autofagia. Pero al mismo tiempo, muchos lo hacen. Debido a que ya existe un fármaco seguro y simple para inhibir la autofagia, el tiempo entre descubrir un cáncer dependiente de autofagia y la capacidad de añadir cloroquina inhibidora de autofagia a un régimen de tratamiento contra este cáncer puede ser corto.

"Realmente me gusta poder adaptar la terapia al paciente", dice Mulcahy-Levy. "Me gusta decir, 'Creo que esto va a ser muy importante para usted', y no necesariamente el mismo tratamiento con otro paciente cuyo cáncer es impulsado por diferentes alteraciones genéticas. Esto es la definición de la atención centrada en el paciente, la terapia de diseño basada en la información de cada paciente, no es sólo glioblastoma, sino una mutación y no sólo la mutación sino un cierto patrón de tratamientos y resistencia anteriores".

"Me hace sentir muy afortunada de ser una pionera en este tratamiento", dice Lisa Rosendahl. "Espero que ayude y espero que ayude a la gente en el camino. Quiero que ayude”.