Los primeros informes sugieren que, los hombres mueren por covid-19 con más frecuencia que las mujeres, como sucedió durante brotes anteriores de las enfermedades relacionadas SARS y MERS.

Una nueva investigación de la Escuela Médica de la Universidad de Harvard ofrece una explicación molecular a por qué ciertas enfermedades aparecen con mayor frecuencia o más severidad en uno u otro sexo, según publican sus autores en la revista 'Nature'.

Por ejemplo, las enfermedades autoinmunes del lupus y el síndrome de Sjögren afectan nueve veces más a las mujeres que a los hombres, mientras que la esquizofrenia afecta a más hombres y tiende a causar síntomas más graves en los hombres que en las mujeres.

Del mismo modo, los primeros informes sugieren que, a pesar de tasas similares de infección, los hombres mueren por covid-19 con más frecuencia que las mujeres, como sucedió durante brotes anteriores de las enfermedades relacionadas SARS y MERS.

Durante décadas, los científicos han tratado de determinar por qué algunas enfermedades tienen un sesgo sexual inesperado. El comportamiento puede desempeñar un papel, pero eso explica solo una pieza del rompecabezas. Las hormonas se invocan comúnmente, pero no está claro cómo contribuyen exactamente a la disparidad. En cuanto a los genes, se han encontrado pocas respuestas, si es que hay alguna, en los cromosomas sexuales X e Y para la mayoría de las enfermedades.

Ahora, el trabajo dirigido por investigadores en el Instituto Blavatnik, de la Escuela de Medicina de Harvard, y en el Instituto Broad del MIT y Harvard proporciona una explicación genética clara detrás del sesgo sexual observado en algunas de estas enfermedades.

Los hallazgos del equipo sugieren que una mayor abundancia de una proteína relacionada con el sistema inmune en los hombres protege contra el lupus y la enfermedad de Sjögren, pero aumenta la vulnerabilidad a la esquizofrenia.

La proteína, llamada componente 4 del complemento (C4) y producida por el gen C4, etiqueta los desechos celulares para su pronta eliminación por las células inmunes.

Independientemente del sexo, la variación natural en el número y tipo de genes C4 contenidos en el ADN de las personas constituye el mayor factor de riesgo genético común para desarrollar estas tres enfermedades, explican los investigadores.

Las personas con la mayoría de los genes C4 eran siete veces más propensas que aquellas con la menor cantidad de genes C4 a desarrollar lupus eritematoso sistémico, una afección autoinmune que puede variar de leve a potencialmente mortal; 16 veces más probabilidades de desarrollar el síndrome de Sjögren primario, un síndrome autoinmune sistémico caracterizado por ojos secos y boca seca; y 1,6 veces más probabilidades de desarrollar la condición neuropsiquiátrica esquizofrenia.

Incluso en personas con perfiles genéticos de complemento similares, los genes producen más proteínas en hombres que en mujeres, lo que sesga aún más la susceptibilidad y la protección de la enfermedad.

"El sexo actúa como una lente que aumenta los efectos de la variación genética", destaca el primer autor del estudio, Nolan Kamitaki, investigador asociado en genética en el laboratorio de Steven McCarroll en HMS and the Broad.

"Todos sabemos acerca de las enfermedades que las mujeres o los hombres contraen mucho más, pero no tenemos idea de por qué", dijo continúa el también profesor de ciencias biomédicas y genética en HMS y director de neurobiología genómica en el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica en el Broad--. Este trabajo es emocionante porque nos da uno de nuestros primeros conocimientos sobre biología".

Aunque la variación de C4 parece contribuir poderosamente al riesgo de enfermedad, es solo uno de los muchos factores genéticos y ambientales que influyen en el desarrollo de la enfermedad.

Los resultados del estudio informan el desarrollo continuo de medicamentos que modulan el sistema del complemento, dijeron los autores.

"Por ejemplo, los investigadores deberán asegurarse de que los medicamentos que atenúan el sistema del complemento no aumenten involuntariamente el riesgo de enfermedad autoinmune --señala McCarroll--. Los científicos también deberán considerar la posibilidad de que tales medicamentos puedan ser de ayuda diferencial en pacientes masculinos y femeninos".

En un nivel más amplio, el trabajo ofrece una base más sólida para comprender la variación sexual en la enfermedad que la que ha estado disponible antes.

"Es útil poder pensar sobre la biología de la enfermedad sesgada por el sexo en términos de moléculas específicas, más allá de vagas referencias a 'hormonas' --destaca--. Ahora nos damos cuenta de que el sistema del complemento da forma a la vulnerabilidad para una amplia variedad de enfermedades".

El descubrimiento proporciona más pruebas de que el campo de la genética se beneficiaría de la diversificación de las poblaciones que estudia, resalta McCarroll: "Realmente ayudará a la genética a expandirse más fuertemente más allá de los ancestros europeos y aprender de la variación genética y los ancestros en todo el mundo".

La variación de C4 podría contribuir a vulnerabilidades basadas en el sexo en otras enfermedades aún no analizadas, dijeron los autores. Todavía no está claro si C4 pertenece al sesgo sexual visto en COVID-19.

"Todavía no conocemos el mecanismo de por qué los hombres parecen enfermarse por COVID-19 --reconoce--. Las moléculas de complemento son potencialmente importantes en cualquier condición inmune o inflamatoria, y en COVID-19, parece que la respuesta inmune puede ser parte de una espiral descendente en algunos pacientes. Pero aún no conocemos los detalles clave".

También queda por ver cómo los diferentes efectos de los genes del complemento se aplican a las personas con rasgos intersexuales, también conocidos como trastornos o diferencias en el desarrollo sexual, que no siempre se ajustan a las definiciones genéticas o biológicas de los libros de texto de hombres y mujeres. "Eso es importante de entender", concluye McCarroll.