Estas enfermedades afectan a aproximadamente 1 de cada 30.000 personas y afectan la forma en que el cuerpo descompone las proteínas de la dieta.

Un enfoque híbrido que combina elementos de la terapia génica con la edición génica convirtió un modelo experimental de una enfermedad genética rara en una forma más leve, mejorando significativamente la supervivencia, según un estudio multiinstitucional dirigido por la Universidad de Pensilvania y el Children's National Hospital de Washington.

Los hallazgos, publicados en línea en la revista 'Science Advances', podrían ofrecer esperanza a niños y adultos con una variedad de errores innatos del metabolismo.

El estudio se centró en una afección llamada deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTCD por sus siglas en inglés), la enfermedad más común en una familia de afecciones llamadas trastornos del ciclo de la urea, explica Mark L. Batshaw, vicepresidente ejecutivo, médico jefe y académico académico de Children's National oficial.

Estas enfermedades afectan a aproximadamente 1 de cada 30.000 personas y afectan la forma en que el cuerpo descompone las proteínas de la dieta. Por lo general, las proteínas se digieren en aminoácidos individuales, que luego se reutilizan para crear nuevas proteínas para el uso del cuerpo.

Sin embargo, el exceso de proteínas se descompone para obtener energía, lo que requiere eliminar grupos químicos llamados aminas de estas moléculas. Estas aminas se convierten en amoníaco, que es tóxico para las células. Pero las enzimas del ciclo de la urea producidas por el hígado convierten el amoníaco en urea inofensiva que se excreta a través del sistema urinario.

El doctor Batshaw, que atiende a estos pacientes en su clínica, explica que este proceso puede salir mal para los pacientes con una deficiencia en una de las enzimas del ciclo de la urea, lo que lleva a una acumulación tóxica de amoníaco que provoca episodios de vómitos y letargo, y eventualmente puede conducir al coma y la muerte si no se trata.

Si bien la madre puede brindar protección a los fetos afectados durante el embarazo, los bebés que nacen con esta afección a menudo se deterioran en la primera semana de vida y pueden morir incluso antes de que se diagnostique el problema.

Para niños y pacientes mayores, las opciones de tratamiento no son óptimas. Incluyen restringir fuertemente las proteínas de la dieta, tomar
un medicamento diario que elimine el nitrógeno de la sangre o el
trasplante de hígado para los casos más graves.

"A través de estas terapias, hemos convertido esta enfermedad mortal en crónica para la mayoría de los pacientes --señala el doctor Batshaw--. Pero todavía no existe un enfoque curativo que no sea el trasplante de hígado".

Debido a que estas condiciones son causadas por mutaciones genéticas, el doctor James M. Wilson, de la Universidad de Pensilvania, y el doctor Batshaw han intentado diferentes enfoques de terapia génica para tratar el OTCD utilizando un modelo experimental de esta condición que lleva una mutación que replica una forma moderada de Esta enfermedad en humanos.

Este enfoque implica infectar los modelos preclínicos con un virus que lleva una forma que funciona correctamente del gen OTC, que proporciona las instrucciones para producir la enzima esencial faltante, la ornitina transcarbamilasa. Si bien este método funcionó bien en animales más viejos, no tuvo efectos duraderos en los animales recién nacidos debido a su rápido crecimiento hepático.

Un enfoque diferente, conocido como edición de genes, puede corregir eficazmente las mutaciones en el genoma, explica el doctor Batshaw. Los doctores de los laboratorios de Wilson y Batshaw trataron con éxito el OTCD en un modelo experimental con edición de genes, informando este avance en 2017. Sin embargo, debido a que este enfoque requiere un vector personalizado para corregir una mutación específica, no es universalmente aplicable para las más de 400 mutaciones diferentes que pueden causar OTCD.

Buscando una forma duradera de ayudar a los pacientes con esta afección, independientemente de su tipo de mutación, los investigadores probaron un nuevo enfoque que combinaba elementos de la terapia génica con la edición de genes mediada por CRISPR / Cas9.

Crearon un vector viral que portaba una enzima necesaria para crear una ruptura dirigida en el ADN, un paso utilizado en la edición de genes. Sin embargo, en lugar de simplemente corregir un error, un segundo vector llevaba una copia de la secuencia del gen OTC correcto. Los dos vectores se dieron al mismo tiempo.

Sus resultados muestran que para los modelos experimentales de recién nacidos que recibieron este tratamiento, el nuevo gen se integró con éxito en las células y se expandió en parches en sus hígados a medida que crecían, produciendo sucesivamente más de la enzima desintoxicante necesaria. Estos efectos contrastaron con los animales que recibieron un vector que no estaba dirigido al gen afectado o que no fueron tratados por completo.

Cuando los animales fueron desafiados con una carga de nitrógeno, aquellos que habían sido tratados efectivamente por la estrategia combinada tenían niveles de amoníaco aproximadamente 60% más bajos en su torrente sanguíneo en comparación con los animales no tratados. Si bien todos los animales tratados sobrevivieron a la prueba de siete días, solo alrededor de una cuarta parte de los no tratados lo hicieron.

Si bien este enfoque tiene múltiples obstáculos que atravesar antes de que pueda estar disponible en la clínica, incluidos los estudios de seguridad en otros modelos preclínicos y los estudios de seguridad y eficacia en personas, podría ser prometedor para OTCD, así como una variedad de otros trastornos genéticos.

"Teóricamente, este podría ser un enfoque curativo para OTCD --señala el doctor Batshaw--. Y si funcionara para eso, podríamos crear plantillas similares para tratar otros trastornos relacionados".