Algunas terapias pueden inducir daño a órganos del paciente a través de mecanismos que varían de persona a persona, siendo una razón común para retirar un nuevo medicamento.
Las enfermedades severas a veces requieren regímenes de tratamiento que conllevan graves riesgos, incluyendo la insuficiencia de órganos. Ahora, una técnica no invasiva desarrollada en la Agency for Science, Technology and Research (A*STAR) podría ayudar a predecir la vulnerabilidad del paciente a los fármacos potencialmente tóxicos.
Algunas terapias pueden inducir daño a órganos a través de mecanismos que varían entre individuos. Estas reacciones idiosincrásicas son una razón común para la retirada de nuevos fármacos, y pueden ser un problema significativo durante el tratamiento de la enfermedad.
La investigación dirigida por Min-Han Tan y Hanry Yu del Instituto de Bioingeniería y Nanotecnología y el Centro Nacional del Cáncer muestra cómo las células derivadas de la sangre de un paciente ofrecen la primera oportunidad de probar la susceptibilidad de un individuo a daño hepático idiosincrásico conocido como hepatotoxicidad; En este caso, de la droga del cáncer, pazopanib.
Actualmente no hay una manera fácil de predecir el daño idiosincrásico de una droga, "Pazopanib causa hepatotoxicidad idiosincrásica y biopsias de hígado no se realizan comúnmente debido a su naturaleza invasiva y riesgos potenciales", dice Tan.
Los investigadores tomaron los glóbulos blancos de cinco pacientes que recibieron pazopanib para el cáncer metastásico de células renales, tres de los cuales exhibieron hepatotoxicidad. Ellos convirtieron estos glóbulos blancos en células madre, y luego en células similares a hepatocitos (HLCs). Esto creó una población de células que retuvieron la genética y la morfología de las células hepáticas de cada paciente, sin los riesgos de una biopsia. Las células madre se trataron con pazopanib.
Después de 24 horas, los HLC tomados de los tres pacientes que presentaban hepatotoxicidad también experimentaron significativamente más muerte celular que los de los dos pacientes sin daño hepático. Esto validó que la prueba puede modelar los efectos individualmente mediados de pazopanib en el hígado.
"Actualmente, los nuevos fármacos se prueban para la toxicidad usando las células genéticas del hígado, que no pueden modelar la reacción específica del paciente". Establecer HLCs específicos del paciente con las características que son representativas de la variación genética será valioso para la prueba farmacéutica.
El equipo también descubrió el mecanismo por el cual pazopanib causa daño evaluando los cambios en la expresión génica de HLC después de la administración del fármaco. En las células de ambos grupos de pacientes, los cambios en la expresión génica indicaron una respuesta al estrés inducido por fármacos. Sin embargo, los HLCs de individuos susceptibles a la hepatotoxicidad también mostraron evidencia de un metabolismo diferencial del hierro, así como de otras variaciones genéticas de los HLC no susceptibles. Esto probablemente contribuye a los mayores niveles de daño celular y muerte y proporciona la primera evidencia experimental del mecanismo de acción de pazopanib en la hepatotoxicidad idiosincrásica.
Tan espera que la investigación de su equipo pueda utilizarse en el futuro para predecir la respuesta de un individuo a un tratamiento propuesto. "Planeamos expandir el enfoque a diferentes fármacos y órganos, y determinar la naturaleza de la toxicidad de los fármacos", explica Tan. "Nuestro objetivo final es beneficiar a los pacientes y los médicos mediante la obtención de una mejor comprensión de la toxicidad".
