El descubrimiento abre nuevas posibles dianas terapéuticas para la enfermedad, aunque aún falta camino en la investigación para implementarse en humanos.

Un equipo de científicos dirigido por Antonella Consiglio del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y la Universidad de Barcelona (UB) y Angel Raya del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMR[B]/IDIBELL) han descubierto que las versiones defectuosas de unas células cerebrales humanas llamadas astrocitos están vinculadas a la acumulación de una proteína tóxica característica del párkinson.

Los astrocitos estudiados, derivados de pacientes con una mutación genética de la enfermedad, generaron más acumulación de una toxina llamada α-sinucleína que los derivados de individuos sanos. El trabajo, que se ha publicado este mes en la revista Stem Cell Reports, sugiere un papel importante de las células gliales en esta patología y propone posibles nuevas dianas terapéuticas.

Los resultados cambian la visión anterior sobre la participación de los astrocitos –células gliales– en el párkinson

"Nuestros resultados cambian completamente nuestra visión anterior de la participación de los astrocitos en la enfermedad de Parkinson. De verlos como células espectadoras principalmente con un rol protector temprano, hemos pasado a considerarlas jugadores críticos que propagan la patología y amplifican el grado de degeneración neuronal", explica Consiglio.

Los astrocitos, que tienen forma de estrella, se extienden alrededor de las sinapsis y a lo largo de los vasos sanguíneos. Analizando muestras del tejido cerebral post mortem de pacientes con párkinson, se observa que sus astrocitos mostraban una acumulación anormal de α-sinucleína.

Sin embargo, esto era interpretado por la mayoría de los investigadores como una respuesta secundaria, como si los astrocitos estuvieran tratando de eliminar los agregados de sinucleína α de las neuronas.

Así, los expertos decidieron desarrollar un nuevo sistema de cultivo celular a partir de células humanas. Usando células derivadas de pacientes (iPSC) de párkinson con una mutación LRRK2, y en colaboración con E. Tolosa de la Unidad de Trastornos del Movimiento en el Hospital Clínic de Barcelona, los autores generaron células glía derivadas de células madre.

"Nuestros resultados muestran que los astrocitos de los pacientes con párkinson están alterados, en el sentido de que acumulan niveles anormales de α-sinucleína", añade Consiglio, que tiene una beca del Consejo Europeo de Investigación.

Mucho que aprender hasta implementarse en seres humanos
Los investigadores utilizaron la técnica de edición genética CRISPR para rastrear la α-sinucleína tóxica, generada por los astrocitos derivados de células madre y transferida a las neuronas productoras de dopamina. "Encontramos que la acumulación de α-sinucleína dio lugar al acortamiento y desintegración de las ramas que las neuronas proyectan (axones y dendritas), lo que provocó la muerte neuronal incluso de las neuronas de individuos sanos", dice Angelique di Domenico, coautora y exinvestigadora postdoctoral en el laboratorio de Consiglio.

"No obstante, cuando los astrocitos sanos se cultivaban con neuronas de pacientes con la enfermedad de Parkinson, se regeneraban los axones y las dendritas y se impedía que la α-sinucleína se acumulara, restaurando la función neuronal", agrega Di Domenico.

Cuando los astrocitos sanos se cultivaban con neuronas de pacientes con párkinson, se impedía que la α-sinucleína se acumulara, restaurando la función neuronal

Los autores utilizaron un medicamento, desarrollado para tratar la acumulación intracelular anormal de materiales tóxicos, en los astrocitos de la patología. "Para este trabajo probamos el efecto de los fármacos que restauran la función de las vías de degradación celular, y encontramos que previenen la aparición de alteraciones en los astrocitos de los pacientes, así como la propagación de la enfermedad a las neuronas dopaminérgicas", explica Raya.

"Si bien estos resultados allanan el camino para utilizar los astrocitos como una diana para nuevas terapias, hay mucho que aprender antes de que estos tratamientos puedan implementarse en los seres humanos".

“Las células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes han acelerado sin duda los avances en el desarrollo de modelos experimentales de enfermedades humanas. Este trabajo no hubiera sido posible sin los pacientes que participaron en el estudio. Desde un punto de vista más tecnológico, estamos realmente sorprendidos por los resultados de nuestros experimentos sobre la transferencia de α-sinucleína, que eran inequívocos”, concluye Consiglio. Los próximos pasos incluyen la investigación de astrocitos en el 85 al 90% de los casos de párkinson que son esporádicos, sin causa genética conocida.