Investigadores chilenos del Instituto Milenio de Neurociencia Biomédica (BNI) exploran las implicancias de un descubrimiento que también podría llevar a curas de enfermedades como el Alzheimer y ELA.

Juan Toro. Todo parte por hacerse la pregunta correcta. Hace aproximadamente 8 años, un grupo de científicos chilenos comenzó a estudiar la proteína xbp1, un factor descubierto por la Doctora en Medicina y actual decana de Medicina de la Universidad de Cornell, Laurie H. Glimcher, cuyo déficit está asociado a enfermedades cerebrales, como alzheimer, parkinson, o esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Muchas investigaciones han abordado este factor, pero ninguna antes se había preguntado qué rol tiene el xbp1 en una persona sana.

Ocho años de estudio, una patente y una publicación en la revista Cell Report después, los datos son claros. El estudio en ratas y ratones con terapia génica logró aumentar la capacidad de los roedores para memorizar y aprender. En términos simples, ratones “con superinteligencia”, o así los explica la Dra. Gabriela Martínez, investigadora que lidera este trabajo en el Instituto Milenio de Neurociencia Biomédica (BNI) de la Universidad de Chile, junto al Dr. Claudio Hetz, director alterno del Instituto Milenio.

Aunque no se han hecho pruebas en humanos por el momento, las conclusiones del estudio llevan a pensar en la posibilidad de obtener estos resultados en humanos. Un problema ético que el equipo ya se planteó.

“Hay que ver si existe realmente un problema ético, porque nosotros todo el tiempo modificamos nuestras capacidades de distintas formas. Ahora me estoy tomando un café para despertar”, dice riendo Claudio Hetz, mientras se lleva la taza a la boca, sentado en su oficina en el BNI, justo afuera de la entrada al laboratorio. “Finalmente, el problema ético es el sentido del uso. Si voy a hacer un humano con súper memoria con un sentido negativo, ahí hay un problema ético. Pero si tú quieres mejorar tu memoria ¿Cuál es el problema?”.

En las enfermedades cerebrales como el Alzheimer, Parkinson y ELA, se produce un desorden en el equilibrio proteico en las neuronas conocido como homeostasis.  Cuando el factor xbp1 se prende, activa una batería de genes de reparación que tratan de rescatar a la célula y mantener el equilibrio perdido. El primer paper relacionando cambios en la homeostasis proteica con enfermedades cerebrales fue publicado en Nature en el año 2000. Muchos medicamentos y drogas se están desarrollando para modificar esta respuesta cerebral para ayudar a las neuronas a sobrevivir, pero no se conocían los efectos de esto en una persona sana, tampoco sus efectos secundarios.

Gabriela Martínez comenzó hace ocho años con esta investigación y Claudio Hetz unos años antes. Al principio, tuvo un poco de suerte. No sabían qué efecto tendría el xbp1, por lo que primero fue privar a ratones del factor y hacer un screening conductual que cubrió todos los posibles cambios, como la capacidad de movimiento, sentir dolor o memorizar: “Para nuestra sorpresa vimos que faltaba la memoria en este ratón que no tiene el factor en el cerebro”, cuenta Hetz.

Para entender por qué los ratones privados de xbp1 no eran capaces de aprender, Martínez trabajó junto con el Cecs (Centro de Estudios Científicos de Valdivia) para crear ratones con exceso de xbp1, que resultaron tener una capacidad de aprender mucho más rápido. Llevando el estudio aún más lejos, colaboraron con expertos de Suiza para generar un virus recombinante que portara el gen xbp1 e  inyectaron a un ratón adulto normal en el hipocampo, la zona de memoria del cerebro, generando un modelo con la capacidad de aprender más rápido. Solo con una inyección.

Martínez dice que siempre tuvieron la sospecha de estar en buen camino, pero estuvo segura cuando el experimento en las ratas había funcionado, y habían mejorado su capacidad de memorizar: “El experimento tomó nueve meses, entonces, después de ese tiempo, ver que todo había funcionado, que aprendía más, todavía recuerdo ese día”, cuenta.

Difícilmente se puede medir qué tanto más aprenden los ratones modificados. Hetz calcula que entre 25 y 30% más que uno normal. Explican que la prueba más consistente fue la señal eléctrica neuronal de Potenciación a Largo Plazo, con la cual se mida la actividad neuronal mediante electricidad. Esto demuestra que no es solo un cambio conductual, sino un cambio en la forma en que funciona la neurona.

En ese momento, pensaron que podría haber aplicaciones y mandaron la patente en Chile, para partir. Según Hetz, esto es algo único: “Lo interesante es el hallazgo, porque no hay mucho descubrimiento así, que tu modifiques algún factor y mejores la memoria. Hay muchos ejemplos de cómo empeorarla, pero aquí ponemos este gen, de cientos que se han descrito, y el ratón memoriza mejor, aprende mejor, recuerda mejor”.

Ahora, el equipo cuenta con el apoyo de la Armada de Estados Unidos para continuar la investigación. Hetz explica que el sentido de este financiamiento es generar conocimiento que impacte el desarrollo tecnológico de aquí a 30 años. Descubrimientos que rompan esquemas y salgan de lo tradicional. Asegura que ellos no buscan aplicaciones. Aún, así, ahora los esfuerzos del equipo están en ese camino.

Buscando curas

Gabriela Martínez está ahora trabajando en aplicar estos resultados para curar el alzheimer. De acuerdo a los datos preliminares, lograron mejorar la memoria de un ratón con la enfermedad.

Esta enfermedad degenerativa tiene dos pilares fundamentales, uno es el defecto de la sinapsis y el otro es la homeostasis en la proteína. De acuerdo a los estudios de Hetz y Martínez, el xbp1 es capaz de atacar ambos pilares: soluciona el desorden proteico y ayuda a mejorar la sinapsis.

Hetz explica que probarán la terapia génica en al menos dos modelos más, para evaluar el efecto, esperando tener buenos resultados.

-¿Esperan entonces pasar a pruebas en humanos?

-Nosotros no somos muy fuertes en alzheimer y es muy grande el campo, me interesaría realmente darle el mayor valor a esta patente y después licenciarla o venderla a una farmacéutica internacional que financie un estudio clínico en Alzheimer, que son millones de dólares. Pero generar una tecnología con valor, eso para mí sería lo ideal.

Este equipo también está probando esta terapia génica en busca de una cura para el ELA. En este caso, Hetz es optimista. Asegura que la evidencia sobre sus beneficios para los modelos enfermos es más solida: “Creo que tenemos chances súper grandes, porque los modelos animales desarrollan todos los aspectos del ELA. Nosotros inyectamos esta terapia génica y los ratones viven mucho tiempo más”.

Hetz dice que ellos identificaron un blanco: “Nuestra jugada es la terapia génica, pero puede que mañana una compañía farmacéutica encuentre una droga que afecte este factor y eso se pueda usar”.

Hetz ve en esto una mejor opción que en los medicamentos: “Es una herramienta validada y se puede aplicar directamente, no tenemos que detectar un fármaco o una droga. Esa es la gracia de usar estos vectores de terapia génica.  Nosotros estamos liados con Densa Corporation, en Boston, la líder mundial  en terapia génica. Ellos producen la mayoría de los virus para proyectos en Estados Unidos, con estándares de seres humanos y los probamos acá en los ratones, pero ellos están haciendo ensayos clínicos".

Para Hetz, este tipo de terapia tienen ventaja actualmente: "La gracia de la terapia génica es que tienes que cambiar el gen y eso son nucleótidos, a diferencia de hacer una terapia con drogas, que tienes que asegurarte de que no haya efectos secundarios, que la puedas escalar, etc. En este momento, yo creo que es mucho más fácil que se caiga una terapia basada en drogas”.

En los hechos, aún quedan entre tres y cinco años para ver los resultados de estos experimentos en humanos. Para el equipo, un tiempo corto, comparado a los más de ocho años que les tomó llegar hasta aquí.